Вирус, вызывающий COVID-19 сегодня, отличается от вируса, от которого люди впервые заболели еще в декабре 2019 года. Многие из циркулирующих сейчас вариантов частично устойчивы к некоторым терапевтическим средствам на основе антител, которые были разработаны на основе исходного вируса. . По мере продолжения пандемии неизбежно возникнет больше вариантов, а проблема устойчивости будет только расти.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе идентифицировали антитело, которое в низких дозах обладает высокой защитой от широкого спектра вирусных вариантов. Более того, антитело прикрепляется к части вируса, которая мало отличается в разных вариантах, а это означает, что в этом месте вряд ли возникнет резистентность. Результаты, опубликованные в журнале Immunity , могут стать шагом на пути к разработке новых методов лечения на основе антител, которые с меньшей вероятностью потеряют свою эффективность по мере мутации вируса.
«Современные антитела могут работать против некоторых, но не всех вариантов», - сказал старший автор Майкл С. Даймонд, доктор медицинских наук, профессор медицины Герберта С. Гассера. «Вирус, вероятно, будет продолжать развиваться во времени и пространстве. Наличие широко нейтрализующих эффективных антител, которые работают индивидуально и могут быть спарены для создания новых комбинаций, вероятно, предотвратит резистентность».
SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, использует белок, называемый шипом, для прикрепления к клеткам дыхательных путей и вторжения в них. Антитела, предотвращающие прикрепление шипа к клеткам, нейтрализуют вирус и предотвращают болезнь. Многие варианты приобрели мутации в своих генах-шипах, которые позволяют им уклоняться от некоторых антител, генерируемых против исходного штамма, что подрывает эффективность терапевтических средств на основе антител.
Чтобы найти нейтрализующие антитела, которые работают против широкого спектра вариантов, исследователи начали с иммунизации мышей ключевой частью белка-шипа, известного как рецептор-связывающий домен. Затем они извлекли антитела-продуцирующие клетки и получили из них 43 антитела, которые распознают рецептор-связывающий домен. Наряду с Даймондом в исследовательскую группу входили соавторы Лаура Ван Бларган, доктор философии, штатный научный сотрудник; Лукас Дж. Адамс, доктор медицинских наук. ученик; и Чжуомин Лю, доктор философии, штатный научный сотрудник; а также соавтор Дэвид Фремонт, доктор философии, профессор патологии и иммунологии, биохимии и молекулярной биофизики и молекулярной микробиологии.
Исследователи проверили 43 антитела, измерив, насколько хорошо они предотвращают заражение клеток в чашке исходным вариантом SARS-CoV-2. Затем девять из наиболее мощных нейтрализующих антител были протестированы на мышах, чтобы выяснить, могут ли они защитить животных, инфицированных исходным SARS-CoV-2, от болезни. Множественные антитела прошли оба теста с разной степенью активности.
Исследователи выбрали два антитела, которые были наиболее эффективны в защите мышей от болезней, и протестировали их против группы вирусных вариантов. Панель включала вирусы с белками-шипами, представляющими все четыре вызывающих беспокойство варианта (альфа, бета, гамма и дельта), два представляющих интерес варианта (каппа и йота) и несколько безымянных вариантов, которые отслеживаются как потенциальные угрозы. Одно антитело, SARS2-38, легко нейтрализовало все варианты. Более того, гуманизированная версия SARS2-38 защищала мышей от болезней, вызываемых двумя вариантами: каппа и вирусом, содержащим спайковый белок из бета-варианта. Исследователи отметили, что бета- вариант известен своей устойчивостью к антителам, поэтому его неспособность противостоять SARS2-38 особенно примечательна.
Дальнейшие эксперименты определили точное место на белке-шипе, распознаваемом антителом, и выявили две мутации в этом месте, которые, в принципе, могли помешать работе антитела. Однако в реальном мире эти мутации исчезающе редки. Исследователи провели поиск в базе данных, содержащей почти 800000 последовательностей SARS-CoV-2, и обнаружили ускользающие мутации только в 0,04% из них.
«Это антитело обладает одновременно высокой нейтрализующей способностью (что означает, что оно очень хорошо работает при низких концентрациях), так и широко нейтрализующей (что означает, что оно работает против всех вариантов)», - сказал Даймонд, который также является профессором молекулярной микробиологии, патологии и иммунологии. «Это необычная и очень желательная комбинация для антитела. Кроме того, оно связывается с уникальным участком белка-шипа, на которое не нацелены другие разрабатываемые антитела . Это отлично подходит для комбинированной терапии. Мы могли бы начать думать о сочетании этого антитела с еще один, который связывается где-то еще, чтобы создать комбинированную терапию, против которой вирусу будет очень трудно сопротивляться ».
