Группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружила, что ген восприимчивости к диабету 1 типа регулирует самоуничтожение энергетической фабрики клетки. На этой неделе они сообщают о своих выводах в Cell .
Фибробласт мыши показывает Clec16a (красный), лизосомный белок Lamp1 (зеленый), аутофагосомный белок LC3 (синий) и ДНК (серый). Перекрытие желтых красных и зеленых пятен показывает, что Clec16a находится в эндолизосомном компартменте, части системы утилизации клеток, используемой в митофагии.
Предоставлено: Скотт Сулейманпур, доктор медицины (Медицинская школа Мичиганского университета), и Дорис Стофферс, доктор медицины, доктор философии. (Медицинская школа Перельмана)
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Путь, лежащий в основе этого гена, может быть направлен на профилактику и контроль диабета 1 типа и может распространяться на лечение других заболеваний, связанных с метаболизмом.
Команда обнаружила, что ген Clec16a , находящийся в клетках поджелудочной железы, необходим для нормального высвобождения инсулина, стимулированного глюкозой. Более того, у людей с вариацией в последовательности гена около Clec16a снижена экспрессия белка в своих островковых клетках и, следовательно, снижена секреция инсулина.
Первый автор Скотт А. Сулейманпур, доктор медицины, научный сотрудник лаборатории соавтора Дорис Стофферс, доктор медицины, доктор философии , профессор медицины, разработал эту роль Clec16a в бета-клетках поджелудочной железы. Сулейманпур сейчас работает доцентом в Медицинской школе Мичиганского университета. Стофферс также является членом Института диабета, ожирения и метаболизма Пенсильванского университета.
Процесс самоуничтожения энергетических фабрик клетки (митохондрий) называется митофагией. Это буквально означает «поедание» митохондрий, мест производства энергетической молекулы АТФ. Бета-клетки поджелудочной железы обогащены митохондриями из-за их функции секреции инсулина, а это энергоемкий процесс.
Митофагия включает в себя разрушение и переработку менее хорошо функционирующих старых митохондрий для создания новых. Clec16a контролирует функцию бета-клеток в этом пути удаления и, как полагают, предотвращает митофагию, связанную с диабетом.
Мало что было известно о функции белка Clec16a у млекопитающих или его роли в инициации заболевания. Команда обнаружила, что Clec16a взаимодействует с ферментом Nrdp1, который работает через другой белок, называемый паркин. Как правило, Паркин регулирует митофагию, изначально помечая нездоровые митохондрии для утилизации.
У мышей с делецией Clec16a поджелудочной железы аномальные митохондрии производят меньше АТФ, необходимого для нормальной функции бета-клеток и, в конечном итоге, секреции инсулина. В частности, они определили, что потеря Clec16a приводит к увеличению Паркина, главного регулятора митофагии. Более того, команда обнаружила, что окончательная утилизация нездоровых митохондрий также была неправильной.
«Конечным результатом делеции Clec16a является накопление нездоровых митохондрий, что приводит к уменьшению секреции инсулина бета-клетками», - говорит Стофферс.
Соавторы из Университета Лунда и Университетской больницы Сконе в Швеции предоставили панель островковых клеток человека, которая позволила Сулейманпуру определить, влияет ли небольшое изменение последовательности ДНК рядом с геном Clec16a, связанное с риском диабета , непосредственно на нормальную экспрессию и функцию гена. У лиц с этим вариантом с короткой последовательностью была снижена экспрессия Clec16a в островковых клетках, а также немного повышен уровень сахара в крови. Кроме того, доступ к большой, ранее опубликованной генетической базе данных позволил исследователям дополнительно сопоставить тот же связанный с заболеванием вариант последовательности со сниженной функцией бета-клеток. Из этого команда сделала вывод, что в нормальном состоянии Clec16aконтролирует функцию бета-клеток и предотвращает диабет, контролируя митофагию.
«В 2007 году наша группа специалистов по геномике обнаружила первый ген в результате полногеномного поиска, который играет важную роль в диабете 1 типа, но мы не знали его функции», - сказал соавтор исследования Хакон Хаконарсон, доктор медицинских наук, директор Центр прикладной геномики при детской больницы Филадельфии. «Теперь мы понимаем, как этот ген играет важную роль в регуляции метаболизма инсулина».
Новый Clec16a путь может быть направлен для профилактики и борьбы с диабетом и может распространяться на патогенез других Clec16a и Паркин-ассоциированных заболеваний, заключает исследователь.
Исследование было поддержано Фондом Маргарет К. Ланденбергер, Фондом Чарльза Х. Хамптона-младшего, JDRF и Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек (K08-DK089117, 5-P01-DK049210-15, 1DP3DK085708 -01).
