Блокаторы натриевых каналов сайта 1, такие как тетродотоксин и сакситоксин, представляют собой низкомолекулярные препараты с сильными местными анестезирующими свойствами. Они обезболивают без токсического воздействия на местные нервы и мышцы и являются привлекательной альтернативой опиоидам. Но введенные сами по себе, они могут легко улететь, вызывая серьезную системную токсичность.
Инкапсуляция этих лекарств в безопасные системы доставки представляет собой проблему: поскольку они чрезвычайно растворимы в воде, они имеют тенденцию попадать в окружающую воду в организме.
«Токсичность становится ограничивающей дозу, и вы не можете получить длительную блокаду нервов» , - говорит Дэниел Кохан, доктор медицинских наук, директор лаборатории биоматериалов и доставки лекарств в Бостонской детской больнице и заместитель председателя исследования в отделении анестезиологии, реанимации и медицины боли.
Тяньцзяо Цзи, доктор философии, бывший постдок в лаборатории Кохане, придумал биомиметическую систему, которая медленно выделяла бы местные анестетики, продлевая их действие. Как описано в сентябрьском выпуске журнала Nature Biomedical Engineering, система имитирует собственные рецепторы организма для анестетика. Имитаторы захватывают лекарство, и система, оказавшись на месте, медленно высвобождает анестетик, обеспечивая длительную блокаду нервов с минимальной токсичностью.
Лаборатория Кохана создала множество систем с медленным высвобождением, в том числе те, которые доставляют тетродотоксин , но эта первая система, взявшая за основу природный замысел. Хотя тетродотоксин и сакситоксин были тестируемыми анестетиками, этот подход потенциально может быть применен к другим системам доставки лекарств .
Восприятие природы
Чтобы создать систему с медленным высвобождением, Цзи вместе с соавтором Ян Ли, доктором философии, и другими сотрудниками лаборатории начали со смеси двух пептидных последовательностей , P1 и P2. Оба пептида являются частью действующего ионного канала натрия; когда тетродотоксин доставляется в нерв, он связывается одновременно с обоими пептидами.
Затем команда модифицировала P1 и P2 длинными цепочками гидрофобных (водоотталкивающих) молекул. Это заставило полученные молекулы собираться в наноструктуры с двумя пептидами, расположенными вместе, имитируя их расположение на натриевом канале. Пептидные пары поглощают анестетик, как и сам натриевый канал.
Биоиндуцированные нановолокна несут два пептида (показаны в виде массивов синих и фиолетовых точек), которые модифицированы из пептидов на естественном сайте связывания тетродотоксинов на потенциалзависимых натриевых каналах. Эти адаптированные пептиды связываются с тетродотоксином (показаны золотыми шестиугольниками) и высвобождают его, когда нановолокна вводятся рядом с нервом, обеспечивая длительную местную анестезию. Предоставлено: Fantastic Color / Nature Biomedical Engineering.
«Когда вы добавляете гидрофобные цепи, пептиды образуют длинное волокно, вокруг которого движутся тысячи P1 и P2», - объясняет Кохан. «Каждый набор пептидов связывает одну молекулу тетродотоксина. Думайте о пептидах как о руках - если вы пытаетесь поймать тетродотоксин, вам нужно соединить две руки, чтобы удерживать его».
Когда эта структура вводится рядом с нервом-мишенью, тетродотоксин медленно высвобождается за счет диффузии и других процессов и связывается с P1 и P2 на самом нерве.
Заставляем дизайн работать
Затем группа проверила наноструктуры, содержащие тетродотоксин, и ввела их в область седалищных нервов живых крыс. Анестетик оставался на месте дольше, чем свободный тетродотоксин, без токсической тканевой реакции, и нейроповеденческие тесты на животных показали, что блокада нерва длилась до 16 часов.
«Взяв за основу дизайн природы, мы создали синтетический рецептор анестетиков, который действует как система доставки и высвобождения», - говорит Джи.
Команда запатентовала свой подход. «Теоретически это может быть применено к различным лекарствам и другим взаимодействиям рецептор-лекарство», - говорит Кохан.
