Лимфомы - это разнообразная группа рака иммунной системы, которая является основной защитой организма от аутоиммунных заболеваний, инфекций и злокачественных новообразований. Теперь исследователи из Университета Цукубы выяснили факторы риска и молекулярные механизмы, лежащие в основе первичной и адаптивной резистентности к иммунотерапии рака. Эти знания могут использоваться в стратегиях лечения агрессивных неходжкинских лимфом (НХЛ), включая лимфому Беркитта и диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
Один из способов лечения рака - это то, что злокачественные клетки переживают облучение, химиотерапию или эндогенный иммунный надзор, избегая апоптоза. Апоптоз, или «запрограммированная смерть клетки », представляет собой упорядоченное и организованное самоубийство клетки , выполняемое регуляторными белками в ответ на внутренний стресс или внешние сигналы. Рецептор Fas, рецептор смерти на поверхности клетки, связывается со своим лигандом FasL и активирует каспазы инициатора и исполнителя, которые методично разрушают белки и неумолимо убивают клетку. Пути апоптоза могут блокироваться ингибиторами белков семейства апоптоза (IAP), которые непосредственно ингибируют каспазу и прокаспазу. Выяснение этих взаимосвязанных молекулярных механизмов при котором раковые клетки избегают апоптоза, это ключ к разработке эффективных иммунотерапевтических протоколов.
Чтобы облегчить генные манипуляции и молекулярный анализ, исследователи сначала смоделировали зрелую В-клеточную лимфому у сингенных мышей. «Мы продемонстрировали, что подавление Fas необходимо как для лимфомагенеза зрелых В-клеток, так и для выживания клеток лимфомы», - объясняет ведущий автор доцент Эйдзи Сугихара. «Кроме того, мы показали, что активация передачи сигналов CD40, которая восстанавливает экспрессию Fas, сенсибилизировала клетки лимфомы к FasL-индуцированному апоптозу и увеличивала выживаемость мышей. Распространяя эти результаты на одиннадцать линий клеток NHL человека, мы подтвердили, что подавленная экспрессия Fas может быть восстановлена с помощью CD40. активация в большинстве клеточных линий человека, и это придавало чувствительность к Fas-опосредованному апоптозу примерно в половине изученных клеточных линий ».
Исследователи также показали, что ингибитор меланомы белка апоптоза (Ливин) способствует устойчивости к Fas-опосредованному апоптозу в клетках лимфомы. Более того, белки семейства BET (в частности, BRD4 и BRD2) усиливают экспрессию Ливина в клетках лимфомы, чтобы защитить их от иммунной цитотоксичности. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что BV6, антагонист IAP, который расщепляет Ливин, увеличивает выживаемость мышей, которым трансплантировали клетки лимфомы, ранее ставшие устойчивыми к Fas-опосредованному апоптозу.
