Исследователи из Института Фрэнсиса Крика собрали воедино генетические и молекулярные изменения, которые приводят к редкому прогрессирующему нейродегенеративному состоянию, называемому атаксией с глазодвигательной апраксией 2.
Атаксия с окуломоторной апраксией 2 (АОА-2) — редкое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Заболевание, обычно проявляющееся в возрасте от 7 до 25 лет, приводит к проблемам с мышцами и движениями глаз и является основной причиной инвалидности.
Это вызвано мутациями в гене SETX, которые влияют на выработку фермента, известного как сенатаксин. Хотя известно, что этот фермент играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК и поддержании стабильности генома , точный механизм того, что происходит, когда этот фермент не работает должным образом, еще не изучен.
В своем исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences , ученые провели анализ всего генома клеток, взятых у пациентов с АОА-2, а также клеточных линий человека и мыши, которые были генетически отредактированы для удаления гена SETX, и поэтому не производил Сенатаксин.
Удаление вредных петель
В ходе процессов репликации и транскрипции участки ДНК копируются, и в обоих случаях для этого требуется движение молекул по ДНК. Нередки случаи, когда эти механизмы транскрипции и репликации сталкиваются, приостанавливая процесс и приводя к образованию петель в ДНК, называемых R-петлями.
Исследователи обнаружили, что сенатаксин играет важную роль в удалении этих петель, чтобы транскрипция и копирование ДНК могли продолжаться правильно. Сенатаксин делает это, расплавляя R-петли, чтобы они больше не блокировали эти важные процессы. Без сенатаксина происходит накопление повреждений ДНК, клетки становятся нестабильными и погибают.
Радхакришнан Канагарадж, первый автор и бывший старший научный сотрудник лаборатории рекомбинации и репарации ДНК в Крике, говорит: «Существуют различные способы, с помощью которых клетки могут устранять препятствия для транскрипции и репликации. Но когда клетки не могут производить сенатаксин, они должны полагаться на другие методы, увеличивающие вероятность повреждения ДНК или ошибок в процессе ее копирования».
Стивен Уэст, руководитель группы лаборатории рекомбинации и репарации ДНК в Крике, говорит: «Хотя важность сенатаксина при этом заболевании была установлена в течение некоторого времени, это первое исследование, в котором был проведен анализ всего генома клеток, взятых из пациентов, чтобы подтвердить, как отсутствие правильно функционирующего сенатаксина влияет на репликацию и транскрипцию ДНК.
«Другие неврологические заболевания, в том числе БАС, синдром треморатаксия , аутосомно-доминантная проксимальная спинальная мышечная атрофия и болезнь Шарко-Мари-Тута, также связаны с мутациями в гене SETX. ген и болезнь».
