Группа исследователей из Калифорнийского университета в Ирвине обнаружила возможную причину, по которой L-допа, передовой препарат для лечения болезни Паркинсона, теряет эффективность и вызывает дискинезию — непроизвольные, беспорядочные движения мышц лица, рук, ног и туловища пациента. — по ходу лечения.
«Как ни парадоксально, именно терапия, которая улучшила качество жизни десятков тысяч пациентов с болезнью Паркинсона, способствует быстрому снижению качества жизни с течением времени», — сказала соавтор исследования Амаль Алачкар, доктор философии. , доцент кафедры фармацевтических наук UCI. «Было показано, что L-допа ускоряет прогрессирование заболевания за счет нервных механизмов, которые не очень хорошо изучены».
Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале ACS Chemical Neuroscience .
L-допа и другие фармакологические препараты для лечения болезни Паркинсона предназначены для замены утраченного дофамина, вызванного дегенерацией нервных клеток в головном мозге . Хотя допамин не может проникать через гематоэнцефалический барьер , который позволяет проникать в мозг таким веществам, как вода и кислород, L-дофа может, и он используется для лечения двигательных симптомов болезни. Однако 99 процентов леводопы метаболизируется вне головного мозга, поэтому ее вводят в сочетании с ингибитором ферментов, чтобы увеличить количество дозы, достигающей мозга, до 5–10 процентов и предотвратить побочные эффекты, такие как тошнота и проблемы с сердцем. .
Команда изучила характеристики молекулярного связывания L-дофа и родственных соединений, используя оптическую технологию, называемую поверхностным плазмонным резонансом, для измерения взаимодействия между лекарством и белками-мишенями. Полученные данные демонстрируют, что L-допа и белок сидерокалин объединяются в присутствии железа, образуя комплекс, который может вызывать клеточную перегрузку железом, что приводит к дисбалансу между свободными радикалами и антиоксидантами, а также к нейровоспалению в головном мозге, вызывая дискинезию, колебания при подвижности и эпизодах замирания. По мере прогрессирования болезни Паркинсона более низкие дозы леводопы вызывают эти негативные побочные эффекты, в то время как доза, необходимая для облегчения симптомов болезни, увеличивается, что приводит к сужению терапевтического окна.
«Эта маленькая молекула L-дофа, безусловно, загадочна», — сказал Алачкар. «Мы заинтересованы в раскрытии тайн леводопы и, в частности, в понимании того, как она действует как такое волшебное терапевтическое средство и в то же время способствует прогрессированию заболевания. Формирование комплекса леводофа-сидерокалин может играть роль в снижении эффективности за счет уменьшения количества свободной L-допы, доступной для синтеза дофамина в головном мозге».
Текущие исследования UCI сосредоточены на проверке того, связано ли непрерывное введение леводопы в животных моделях болезни Паркинсона с повышенным накоплением железа в дофаминергических нейронах головного мозга и зависит ли это накопление от связывания леводопы с сидерокалином. Исследователи также хотят определить, можно ли обнаружить этот комплекс в крови пациентов с болезнью Паркинсона, выступая в качестве биомаркера, показывающего корреляцию с их физическим ухудшением, и в качестве мишени для новых методов лечения болезни.
