Исследователи Кливлендской клиники недавно опубликовали исследование в Cell Reports , которое проливает новый свет на цель иммунотерапии следующего поколения — белок иммунных контрольных точек VISTA.
Ли Лили Ванг, доктор философии, и исследовательская группа обнаружили новый, пригодный для использования путь VISTA, который, как знают исследователи, помогает опухолям развивать «регуляторные иммунные клетки», называемые миелоидными супрессорными клетками (MDSC). MDSC предотвращают функционирование других иммунных клеток, атакующих опухоли, таких как Т-клетки. С момента открытия VISTA в 2011 году исследователи задавались вопросом, как именно этот белок способствует развитию MDSC.
Гипотеза заключалась в том, что регуляторная функция VISTA связана с ее способностью напрямую взаимодействовать с Т-клетками и снижать их способность бороться с такими заболеваниями, как инфекции и рак. Исследование доктора Вана доказало, что VISTA – и, следовательно, устойчивость к иммунотерапии – действует совершенно по другому пути.
Иммунотерапия тренирует иммунную систему бороться с раком, но такие белки, как VISTA, могут помешать этому. Соавтор исследования Амин Закери, доктор философии, объясняет, что VISTA является важным «белком иммунного контрольного пункта», который представляет собой серьезное препятствие для иммунотерапии, поскольку мешает нашим иммунным клеткам правильно реагировать на лечение.
В здоровых условиях VISTA контролирует иммунную систему и предотвращает атаки на здоровые клетки. Однако во время рака VISTA может слишком хорошо выполнять свою работу и мешать организму успешно бороться с опухолью.
«Иммунотерапия позволяет врачам лечить и контролировать рак, который ранее нельзя было вылечить с помощью химиотерапии или лучевой терапии, с вероятностью успеха от 20% до 30%», — говорит доктор Ван из отдела трансляционных гематологии и онкологических исследований Кливлендской клиники. «Это невероятное достижение, но чтобы помочь 70-80% пациентов, которые не реагируют на это лечение, мы должны понять, как опухоли могут уклоняться от иммунной системы».
Исследование VISTA и MDSC возглавляли три соавтора: доктор Закери, Кеман Чжан, доктор философии, и Тайлер Албан, доктор философии. Команда показала, что блокирование VISTA в доклинических моделях уменьшает размер опухоли и повышает способность реагировать на иммунотерапию. Затем они пошли дальше в своем исследовании, чтобы узнать, как именно может возникнуть такая реакция.
«VISTA участвует в нескольких путях и работает по-разному, поэтому мы рассчитывали получить больше информации об уже известных путях с помощью наших механистических исследований», — говорит доктор Чжан, научный сотрудник лаборатории доктора Ванга. «Представьте себе наше удивление, когда мы нашли совершенно новый механизм».
В недавно открытом пути VISTA является частью петли обратной связи, которая способствует активации гена STAT3 (который кодирует одноименный белок) и выработке метаболитов, называемых полиаминами. Полиамины помогают клеткам расти, функционировать и размножаться, но во время рака они могут накапливаться и вызывать развитие опухолеассоциированных MDSC, что помогает опухоли противостоять иммунотерапии.
В биомедицинском исследовательском сообществе основное внимание уделялось использованию ингибиторов STAT3 в качестве терапевтических средств, блокирующих полиамины, но с ограниченным успехом.
«STAT3 является очень привлекательной лекарственной мишенью для иммунотерапии, но до сих пор потенциальные лекарства-кандидаты, которые его ингибируют, по большей части не смогли оказать влияние из-за токсичности», — говорит доктор Ванг. «Наши данные повышают вероятность косвенного влияния на STAT3 и производство полиаминов, вместо этого нацеливаясь на VISTA».
Токсичность в других тканях не вызывает такого большого беспокойства, поскольку белок VISTA непропорционально обогащен опухолеассоциированными MDSC, добавил доктор Ванг.
Эти последствия особенно интересны, поскольку STAT3 уже широко изучен, говорит доктор Албан. Доктор Албан работает научным сотрудником в Центре иммунотерапии и точной иммуноонкологии Кливлендской клиники. Соединение VISTA с «известным агентом», таким как STAT3, значительно облегчит последующие исследования и разработку лекарств, говорит доктор Албан, поскольку возможности ученых создавать терапевтические средства ограничены их знаниями о молекуле, на которую они хотят воздействовать.
В настоящее время проводятся исследования по использованию связи между STAT3 и VISTA для поиска эффективного кандидата на лекарство. Доктор Ван говорит, что исследование ее команды оказывает сильное трансляционное влияние на несколько видов рака человека , уже связывая экспрессию VISTA с более низкими показателями выживаемости при раке эндометрия.
Команда разрабатывает методы, необходимые для определения того, какие другие типы рака используют этот механизм у людей.
«В работе ведется множество новых совместных проектов и проектов по изучению механизмов, лежащих в основе VISTA, и ее вклада в микроокружение опухоли», — говорит доктор Закери. «VISTA открыла много новых возможностей для исследований в области иммунитета и рака».
