Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Джуда показали, что класс препаратов, которые они впервые создали, может лечить редкое нарушение обмена веществ, называемое пропионовой ацидемией. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Science Translational Medicine .
Пропионовая ацидемия вызывается мутациями фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. КоА - это вспомогательная молекула, необходимая для энергетического обмена. Пропионовая ацидемия обычно лечится с помощью диеты. Препараты, называемые пантазинами, станут первым целевым средством лечения пропионовой ацидемии, основанным на управлении уровнями КоА путем модуляции пантотенаткиназ.
«Эта работа была одной из самых успешных в моей карьере и является свидетельством того, что я следую науке, к которой она приведет вас», - сказала старший автор Сюзанна Джаковски, доктор философии, ранее работавшая в отделении инфекционных болезней Сент-Джуда. «Как исследователь вы всегда надеетесь, что то, что вы делаете, в конечном итоге изменит жизни людей».
Сосредоточение внимания на том, что движет болезнью
Исследование указывает на дисфункцию митохондрий как ключевой фактор развития пропионовой ацидемии. Клиницисты контролируют метаболиты, циркулирующие в крови, чтобы оценить тяжесть заболевания. Это исследование расширяет наше понимание механизмов, которые приводят к изменениям этих метаболитов, и предполагает, что некоторые из них возникают из-за того, что клетки пытаются преодолеть истощение КоА.
«Исторически люди, работающие над этим заболеванием, сосредотачивались на следствии, а не на причине», - сказал автор-корреспондент Чарльз Рок, доктор философии, Департамент инфекционных болезней Сент-Джуда. «Теперь мы знаем, что некоторые аспекты пропионовой ацидемии возникают из-за того, что митохондрии перестают функционировать, когда уровень КоА падает».
«Так же, как двигателю для работы требуется масло, митохондриям нужен CoA для правильной работы», - добавляет Рок. «Когда уровень масла в вашем двигателе становится слишком низким, оно заедает. Когда уровень CoA падает, митохондрии не функционируют».
Создание целевого препарата
Эта работа основана на исследованиях той же группы ученых из Сент-Джуда, которые открыли потенциальные методы лечения другого редкого заболевания, называемого нейродегенерацией, связанной с пантотенаткиназой (PKAN). PKAN и пропионовая ацидемия являются метаболическими нарушениями, в которых метаболизм CoA играет центральную роль. Есть еще несколько.
Во время работы над PKAN исследователи из Сент-Джуда создали класс препаратов, называемых пантазинами, на основе соединения, впервые идентифицированного с помощью более чем 500 000 небольших молекул .
«Разработка молекул для терапевтического воздействия на конкретную движущую силу болезни - это умелый процесс, когда выявлены результаты скрининга, когда необходимо уравновесить многие конкурирующие факторы», - сказал автор статьи Ричард Ли, доктор философии, Департамент химической биологии и биологии Сент-Джуда. Терапия. «Мы тщательно оптимизировали пантазины, чтобы повысить уровень клеточного КоА, преодолеть гематоэнцефалический барьер, быть эффективными при приеме в виде таблеток и ограничить возможность побочных эффектов».
Лечение различных заболеваний
Пантазины - это низкомолекулярные активаторы, которые могут лечить множество врожденных генетических заболеваний обмена веществ. В ходе своей работы над пропионовой ацидемией исследователи составили карту метаболической сети, показав, как пантазины увеличивают количество CoA и, таким образом, улучшают функцию митохондрий и здоровье клеток.
«Примечательно, что мы смогли разработать низкомолекулярные препараты, которые нацелены на один ключевой метаболический фермент, но могут лечить множественные генетические заболевания с потерей функции», - сказал автор статьи Стивен Уайт, доктор философии, Департамент структурной биологии Сент-Джуда. президент и декан Высшей школы биомедицинских наук Сент-Джуда. «Это подчеркивает, как совместный командный подход к исследованиям в Сент-Джуде - который в данном случае включает группы в разных отделах с ключевыми знаниями в области биохимии, моделей животных, медицинской химии и структурной биологии - может успешно справляться с такими грандиозными, но важными проектами».
Сент-Джуд запатентовал пантазины и их использование для лечения расстройств КоА. Больница предоставила лицензию на эти соединения CoA Therapeutics, Inc., компании BridgeBio. В настоящее время компания изучает их соединение (BBP-671) в рамках фазы 1 исследования.
