Человеческий мозг — это орган, которому требуется от 20% до 25% энергии, которую создает тело. Такая высокая потребность в энергии для функций нейронов зависит от транспорта и точного распределения митохондрий — клеточных органелл, генерирующих энергию, — в каждом нейроне.
Теперь исследование , опубликованное в журнале Science Signaling , впервые выявило молекулярный комплекс, который влияет на транспорт митохондрий внутри нейронов и регулирует гибель нейронов.
Открытие комплекса, присутствующего исключительно у наиболее развитых млекопитающих, может помочь найти новые терапевтические цели против нейродегенеративных заболеваний , таких как болезнь Паркинсона, нервно-мышечные заболевания или даже некоторые типы опухолей.
Исследование, проведенное на животных моделях и клеточных культурах, возглавили профессор Эдуардо Сориано из Университета Барселоны и Института нейронаук UB (UBneuro), а также Сетевого центра биомедицинских исследований нейродегенеративных заболеваний (CIBERNED), а также исследователь Анна Мария Арагай, член Национального исследовательского совета Испании (CSIC) и Института молекулярной биологии Барселоны (IBMB-CSIC).
Получение энергии для функций нейронов
«В нейронах определяющим является процесс транспортировки митохондрий, поскольку эти органеллы должны присутствовать вдоль всех аксонов и дендритов — расширений нейронов — чтобы обеспечить энергию для нейротрансмиссии и функций нейронов, процессов, которые требуют большого количества энергии. Это большое потребление зависит на специфическом и точном распределении митохондрий внутри нейронов», — отмечает Сориано, соруководитель исследования и член кафедры клеточной биологии, физиологии и иммунологии биологического факультета Университетского университета.
Исследование показывает, что митохондриальный комплекс Alex3/Gαq взаимодействует с митохондриальным механизмом, распределяя и транспортируя эти клеточные органеллы вдоль аксонов и дендритов нейронов. Этот процесс зависит от взаимодействия белка Gq с митохондриальным белком Alex3 .
«Впервые мы обнаружили, что Alex3/Gαq необходим не только для транспортной и митохондриальной функции, но также для физиологии нейронов, контроля движений и жизнеспособности нейронов. Если эта система инактивирована, например, у мышей со специфической Дефицит белка Alex3 в центральной нервной системе — трафик митохондрий снижается, меньше дендритных и аксональных разветвлений, и это вызывает двигательный дефицит и даже гибель нейронов», — говорит Арагай, соруководитель исследования.
Авторы исследования ранее описали в других статьях, что белки Alex3 и Gαq регулируют митохондриальный транспорт. Однако они не знали, как они взаимодействуют и какие молекулярные механизмы участвуют в этом процессе.
Согласно исследованию, взаимодействие митохондриального комплекса Alex3/Gαq регулируется посредством рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Эти рецепторы содержат множество молекул — нейротрансмиттеров, гормонов, каннабиноидов и т. д. — с разными функциями в организме.
«Активация GPCR изменяет не только распределение митохондрий, но и их функцию, а также, что является заметным эффектом, рост и жизнеспособность нейронов. Наше исследование предполагает, что в целом эти молекулы, которые взаимодействуют с этими рецепторами, могут регулировать некоторые аспекты митохондриальной активности. биологии через GPCR», — отмечают эксперты.
Управление рецепторами для борьбы с болезнями человека
Хотя механизмы действия еще недостаточно известны, похоже, что различные функции, выполняемые белком Alex3, могут быть связаны со многими патологиями. Например, оказывается, что делеции (потеря фрагмента ДНК) Alex3 способствуют развитию некоторых опухолей (эпителиального рака). В других случаях удаление или ингибирование его экспрессии оказывает защитное действие на определенные опухоли (рак печени).
Помимо связи с раком, некоторые генные варианты белка Alex3 и его генного семейства также связаны с нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Паркинсона, апноэ во сне и метаболическими заболеваниями.
«Тот факт, что инактивирующие мутации не были идентифицированы в банках данных тысяч геномов человека, указывает на то, что ген Alex3 выполняет соответствующую функцию. Его полная потеря нежизнеспособна в организме, и он будет обнаружен как соматическая мутация в опухолях. ", - говорит профессор Джемма Марфани, соавтор исследования и член Департамента генетики, микробиологии и статистики Университетского университета, Института биомедицины Университетского университета (IBUB) и Сети биомедицинских исследовательских центров редких заболеваний (CIBERER).
«Более того, мутации в гене, кодирующем Gαq, у людей приводят к двигательным расстройствам, когнитивному дефициту, умственной отсталости и эпилепсии», — отмечает Арагай. Авторы подчеркивают, что эти данные показывают значимость выявленного комплекса для функции нейронов.
«Возможность контролировать биологию митохондрий извне клетки через рецепторы GPCR является большим преимуществом. В настоящее время многие специфические молекулы активируют или ингибируют эти рецепторы, поэтому важно изучить возможность контроля локализации и биологии митохондрий при заболеваниях, при которых существует Это дефицит этих органелл (например, при митохондриальных или нервно-мышечных заболеваниях) или при патологиях, при которых подавление метаболизма имеет положительные терапевтические эффекты (например, рак)», — заключает команда.
