Подобно упаковке, предназначенной для создания защитной среды вокруг продукта, смесь клеток и жидкостей, непосредственно окружающих костный мозг человека, обеспечивает критические защитные и питательные условия для гемопоэтических - или стволовых клеток костного мозга. Иммунные клетки и другие специализированные компоненты, присущие этой мелкой «микросреде», гарантируют, что вновь появившиеся гемопоэтические стволовые клетки являются здоровыми и функциональными.
Тем не менее микросреда костного мозга уязвима для манипуляций, особенно в случае лейкемии . Лейкемия, рак кроветворных тканей, модулирует нишу костного мозга, чтобы защитить и способствовать выживанию опухолевых клеток. Теперь, в результате совместных исследований, ученые из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) показывают, что эта защитная среда также дает лейкозным клеткам с недостаточной экспрессией генов BRCA1 и BRCA2 способность противостоять противораковым препаратам, известным как ингибиторы PARP. . Эта устойчивость, как обнаружили исследователи, зависит от сверхэкспрессии молекулы, известной как киназа бета-рецептора трансформирующего фактора роста (TGFβR)., который расположен на поверхности лейкозных клеток.
Новое исследование, опубликованное в Интернете 6 октября в журнале Cell Reports с участием исследователей из нескольких учреждений в Соединенных Штатах и за рубежом, является первым, показывающим, что устойчивость к ингибиторам PARP при лейкемии можно преодолеть, комбинируя ингибирование PARP с блокадой киназы TGFβR. активация.
«Клетки лейкемии обычно находятся в двух средах организма: костном мозге и крови», - пояснил Томаш Скорски, доктор медицины, доктор философии, доктор наук, профессор микробиологии и иммунологии, доцент Института исследований рака и молекулярной медицины Фелса. Биология в ЛКСОМ и старший научный сотрудник по исследованию. «Предыдущие исследования показали, что лейкозные клетки, демонстрирующие дефицит белков BRCA1 и BRCA2, чувствительны к ингибированию PARP при циркуляции в крови. Мы обнаружили, что те же лейкозные клетки устойчивы к ингибиторам в микросреде костного мозга».
Ингибиторы PARP вызывают в раковых клетках явление, известное как «синтетическая летальность». Они убивают злокачественные клетки, выключая определенный механизм репарации ДНК, и особенно эффективны против клеток с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, в которых механизм гомологичной рекомбинации репарации ДНК уже отключен.
Д-р Скорски и его коллеги исследовали механистическое влияние микросреды костного мозга на резистентность к ингибитору PARP в клетках лейкемии с дефицитом BRCA1 / 2, полученных от пациентов-людей и мышей с лейкемией. Клетки выращивали в условиях инкубации, имитирующих микроокружение костного мозга, что позволяет злокачественным клеткам выработать лекарственную устойчивость.
Исследование факторов в реплицированном микросреде костного мозга выявило, что TGF-ß1 играет важную роль в резистентности. TGF-β1, белок, вырабатываемый стромальными клетками в нише костного мозга, активирует киназу TGFβR. Было обнаружено, что лейкозные клетки в микросреде костного мозга очень чувствительны к TGF-β1 из-за низких уровней кислорода, которые вызывают сверхэкспрессию киназы TGFβR на их поверхности.
