Это научная загадка, запутанная в сложной паутине. Как превратить иммунный рак в рак, который поддается иммунотерапии?
Исследователи из онкологического центра Рогеля Мичиганского университета начали с простой темы: ингибитор, который показал себя многообещающим против метастатических устойчивых к кастрации клеток рака простаты . Это наиболее опасный тип рака простаты - запущенное заболевание, которое стало устойчивым к лечению на основе гормонов.
Оттуда они продолжили распутывать паутину, чтобы обнаружить несколько уровней клеточных процессов, которые мешали иммунной системе формировать ответ. Прорвитесь мимо них с помощью этого ингибитора, и внезапно то, что считается иммунной холодной опухолью, раскалится докрасна.
«Иммунотерапия значительно улучшила результаты лечения некоторых видов рака. Но рак простаты, как правило, вызван иммунной простудой, а это означает, что эти пациенты мало выиграли от иммунотерапии. Поиск способа активизировать иммунный ответ предоставит огромные возможности для улучшения результатов лечения пациентов», - говорит Арул М. Чиннайян, доктор медицины, доктор философии, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и профессор патологии SP Hicks в Michigan Medicine. Чиннайян - старший автор статьи, опубликованной в Nature Cancer .
Исследователи начали с проверки библиотеки из 167 ингибиторов против клеток рака простаты. Они обнаружили, что один, ESK981, имел наибольшее влияние.
ESK981 - это класс препаратов, называемых ингибиторами мульти-тирозинкиназы, которые предназначены для поражения нескольких целей. Это означает, что он действует как комбинированная терапия , способная блокировать рак более чем на одном фронте. Первоначально он был разработан для проверки роста кровеносных сосудов и уже прошел клинические испытания фазы 1 , которые показали, что он безопасен и хорошо переносится.
В клеточных линиях и мышах с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты исследователи обнаружили, что ESK981 ингибирует рост опухоли .
«Ответ был интригующим, но мы хотели понять механизм действия ESK981 в раковых клетках простаты», - говорит Чиннайян.
Они обнаружили несколько клеточных процессов. Во-первых, это был вид гибели клеток, называемый аутофагией. Авторы неожиданно обнаружили, что ESK981 является мощным ингибитором аутофагии в опухолевых клетках . Это заставило раковые клетки продуцировать белок под названием CXCL10, что привело к привлечению иммунных Т-клеток к опухоли.
Но оставался еще один уровень. В конечном итоге они проследили это до PIKfyve, типа белка, называемого липидкиназой. Авторы обнаружили, что ESK981 непосредственно нацелен на PIKfyve, влияя на эти множественные процессы, участвующие в метаболизме и гибели клеток.
Исследователи подтвердили это, подавив PIKfyve в клеточных линиях и мышах. Они увидели, что происходили те же процессы: опухоли перестали расти, аутофагия контролировалась, и в опухоль попало больше Т-клеток. Когда они добавили ингибитор иммунных контрольных точек к нокдауну PIKfyve, эффект был еще сильнее, значительно уменьшив опухоли.
«Преодоление резистентности к иммунотерапии является насущной необходимостью при раке простаты. PIKfyve - многообещающая цель, особенно в сочетании с ингибитором иммунных контрольных точек. Эта комбинация может расширить преимущества иммунотерапии для пациентов, опухоли которых ранее не реагировали», - говорит Чиннайян.
Основываясь на этих выводах, исследователи приступили к фазе 2 клинических испытаний с использованием ESK981 в одиночку или в сочетании с иммунотерапии nivolumab метастатического резистентного к кастрации простаты рака .
