Человеческое существование в основном суточно. Большинство из нас просыпается утром, спит вечером и ест в перерывах. Температура тела, обмен веществ и уровни гормонов колеблются в течение дня, и становится все более очевидным, что нарушение этих циклов может привести к метаболическим заболеваниям.
Цветовая кодировка генов, которые активируются в печени (желтый) как волны активации относительно времени суток. «ZT» означает «время Цайтбегера», где ZT0 = 7 утра, ZT3 = 10 утра, ZT6 = 13:00 и т. Д.
Изображение: Бин Фанг, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
В основе этих циркадных ритмов лежат молекулярные часы, построенные из ДНК-связывающих белков, называемых факторами транскрипции. Эти белки контролируют колебания циркадных генов, выступая в роли колес и пружин самих часов. Однако не все циркадные циклы достигают пика одновременно - одни достигают пика утром, а другие - вечером. Вопрос в том, как одни часы показывают время сразу в нескольких фазах?
Теперь, благодаря новым открытиям исследователей из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете , мы знаем.
В текущем выпуске журнала Cell , Митчел Лазар, MD PhD, сильванские Eisman профессор медицины и директор Института диабета, ожирение и обмен вещества и его доклад команды результаты генома обследования циркадных генов и генетических регуляторные элементы, называемые энхансерами. Это ключевые части «темной материи» генома; вместо того, чтобы кодировать белки, они контролируют экспрессию генов.
Под руководством постдокторантов Бин Фанг , Логан Эверетт и Дженнифер Джагер команда Лазара воспользовалась преимуществами новых инструментов, основанных на секвенировании ДНК с высокой плотностью, для измерения активности энхансеров в течение дня в печени мышей. Они обнаружили, что многие энхансеры, такие как сами циркадные гены, имеют ежедневные колебания, которые находятся в фазе с соседними генами - и энхансер, и активность гена достигают пика в одно и то же время каждый день.
Активность энхансеров, в свою очередь, регулируется отдельными белками, называемыми факторами транскрипции. Сгруппировав энхансеры в восемь трехчасовых фаз в зависимости от времени их пика, группа спросила, какие факторы способны связываться с энхансерами в каждом наборе. Примечательно, что команда обнаружила, что энхансеры, находящиеся в одной фазе, как правило, связывают одни и те же факторы транскрипции.
Например, хорошо известный циркадный компонент, называемый ЧАСЫ, связывает энхансеры, которые наиболее активны в течение определенного трехчасового периода. Другой белок, называемый Rev-erba, связывается через 12 часов. Потеря любого из этих факторов нарушает регуляцию подмножества колеблющихся генов, не затрагивая гены, настроенные на другие циркадные фазы.
«Различные факторы транскрипции контролируют разные фазы», - заключает Лазар. «Это объясняет, как одни часы приводят как минимум к восьми различным субчастотам».
Важно отметить, что гены, которые колеблются в одной и той же фазе, как правило, имеют связанные функции, которые отличаются от метаболических путей, контролируемых в другое время. Например, гены, участвующие в передаче сигналов инсулина, достигают пика в другое время, чем гены, контролирующие метаболизм сахара. Лазар предполагает, что можно было бы настроить фармацевтические режимы, чтобы сделать их более эффективными, путем доставки лекарств только тогда, когда пути, на которые они воздействуют, действительно активны - стратегия, которая может минимизировать нежелательные побочные эффекты, говорит он.
