Новое исследование, проведенное учеными из Sanford Burnham Prebys, показало, что белок RNF5 играет необычную роль при остром миелоидном лейкозе (AML). В отличие от своей ожидаемой роли маркировки аберрантных белков для разрушения, RNF5 связывается со вторым клеточным белком, называемым RBBP4, для контроля экспрессии генов, участвующих в AML. Эти результаты, опубликованные в Nature Communications , имеют важное значение для улучшения результатов лечения пациентов с ОМЛ.
«Клетки AML сильно зависят от белка RNF5», - говорит доктор философии Зеев Ронаи, директор онкологического центра, назначенного NCI, в Sanford Burnham Prebys и старший автор статьи. «Если мы подавляем его, клетки AML не выживают. Мы также можем использовать уровни RNF5 для стратификации пациентов для конкретного лечения. Например, если у пациентов с AML низкий уровень RNF5 или RBBP4, они лучше реагируют на ингибиторы HDAC, которые нацелены. процедуры, уже применяемые в клинике ".
Лаборатория Ронаи изучает RNF5 около десяти лет, в основном при раке груди и кожи, и заинтересовалась его ролью в AML, потому что пациенты с AML с высоким уровнем RNF5 часто имеют плохие результаты. В этом исследовании лаборатория Ronai тесно сотрудничала с клиницистами Scripps MD Anderson в Ла-Хойя, кампусом Rambam Health Care в Израиле и другими ведущими учеными для получения результатов.
Обычно, как убиквитинлигаза, RNF5 помогает пометить другие белки для разрушения. Но это исследование показало, что RNF5 приобретает разные навыки в клетках AML, вступая в партнерство с эпигенетическим регулятором RBBP4. Вместо того, чтобы разрушать его, RNF5 модифицирует RBBP4 таким образом, что он влияет на его рекрутирование для контроля экспрессии генов, связанных с ростом AML.
«Для нас было довольно неожиданно обнаружить, что эта убиквитинлигаза на самом деле регулирует транскрипцию генов при ОМЛ», - говорит Али Хатеб, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Ронаи и первый автор статьи. «Убиквитинирование улучшает рекрутирование этого эпигенетического регулятора для генов-мишеней. Когда у вас нет RNF5 в клетках, происходит меньшее привлечение RBBP4 к генам-мишеням , что приводит к их повышенной экспрессии - и это тормозит рост AML».
Команда продолжала собирать доказательства того, что RNF5 и RBBP4 работают вместе для борьбы с отмыванием денег. Анализируя образцы пациентов из США и Израиля, они подтвердили, что у пациентов с высоким уровнем RNF5 плохой прогноз. Они также показали, что животные, которым вводили клетки, ингибирующие RNF5, имеют задержку развития лейкемии и более длительную выживаемость. Дальнейшая работа показала, что ингибирование RBBP4 дает такие же результаты.
Эти открытия могут иметь несколько терапевтических ответвлений. Ингибирование RNF5 может сделать существующие таргетные методы лечения более эффективными. «Мы обнаружили, что при ингибировании RNF5 или RBBP4 клетки AML становятся сверхчувствительными к ингибиторам HDAC», - говорит Хатеб.
«Пациенты с более низким уровнем RNF5 или RBBP4, вероятно, будут лучше реагировать на ингибиторы HDAC», - говорит Ронаи. «Мы можем определить, какие пациенты с AML ответят на эти методы лечения, основываясь на их экспрессии RNF5 или RBBP4».
