Многие нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера и Паркинсона, характеризуются накоплением белковых сгустков или агрегатов в мозге, что заставило ученых предположить, что белковые клубки убивают клетки мозга. Однако поиск методов лечения, которые расщепляют и удаляют эти запутанные белки, не увенчался успехом.
Однако новое открытие исследователей из Калифорнийского университета в Беркли предполагает, что накопление агрегированных белков не является причиной гибели клеток мозга . Скорее, это неспособность организма отключить реакцию этих клеток на стресс.
В исследовании , опубликованном 31 января в журнале Nature , исследователи сообщили, что введение препарата, который вызывает отключение реакции на стресс, сохраняет клетки, имитирующие тип нейродегенеративного заболевания, известного как деменция с ранним началом.
По словам ведущего исследователя Майкла Рапе, это открытие может предложить врачам еще один вариант лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний, по крайней мере, тех, которые вызваны мутациями в белке, который выключает клеточную реакцию на стресс. К ним относятся наследственные заболевания, которые приводят к атаксии или потере мышечного контроля, а также к деменции с ранним началом.
Кроме того, Рапе отметил, что другие нейродегенеративные заболевания, в том числе синдром Мора-Транебьерга, детская атаксия и синдром Ли, также характеризуются стрессовыми реакциями при перегрузке и имеют симптомы, аналогичные симптомам раннего деменции, имитируемым в новом исследовании.
«Мы всегда думали, что белковые комки напрямую убивают нейроны, например, прокалывая мембранные структуры внутри этих клеток. Однако теперь мы обнаружили, что агрегаты предотвращают подавление стрессовой реакции, которую клетки изначально вызывают, чтобы справиться с плохими белками. Реакция на стресс – это всегда включен, и именно это убивает клетки», — сказал Рапе, руководитель нового отдела молекулярной терапии кафедры молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
«Мы считаем, что те же механизмы могут лежать в основе более распространенных патологий, которые также демонстрируют широко распространенную агрегацию, таких как болезнь Альцгеймера или лобно-височная деменция, но необходима дополнительная работа для изучения роли передачи сигналов стресса в этих заболеваниях».
Ключом к открытиям лаборатории Рапе стал вывод исследователей о том, что реакции на стресс необходимо отключать, как только клетка мозга успешно справилась с трудной ситуацией. Рапе объяснил это открытие своему сыну простыми словами: нужно не только навести порядок в комнате, но и выключить свет перед сном. Если не выключишь свет, то не сможешь заснуть, а если выключишь его до того, как уберешься в комнате, то споткнешься, если придется вставать в темноте.
Точно так же клетка должна очистить агрегаты белков , прежде чем отключить реакцию на стресс. Если не отключить реакцию на стресс, клетка в конечном итоге погибнет.
«Агрегаты не убивают клетки напрямую. Они убивают клетки, потому что удерживают свет», — сказал он. «Но это означает, что вы можете лечить эти заболевания или, по крайней мере, около дюжины нейродегенеративных заболеваний, которые, как мы обнаружили, сохраняют свою реакцию на стресс. Вы лечите их ингибитором, который выключает свет. Вам не нужно беспокоиться о полное избавление от крупных агрегатов, что меняет наше представление о лечении нейродегенеративных заболеваний. И самое главное, делает это действительно выполнимым».
В своей статье Рапе и его коллеги описывают обнаруженный ими очень большой белковый комплекс, названный SIFI (SIlencing Factor of the Integrated стрессовой реакции). Эта машина служит двум целям: очищает агрегаты, а затем выключает стрессовую реакцию, вызванную агрегированными белками.
Реакция на стресс, контролируемая SIFI, включается для решения конкретных внутриклеточных проблем — аномального накопления белков, которые оказываются в неправильном месте клетки. Если компоненты SIFI мутируют, клетка будет накапливать комки белка и испытывать активную реакцию на стресс. Но именно сигнальная реакция на стресс убивает клетки.
«Комплекс SIFI обычно очищает агрегирующие белки. Когда вокруг есть агрегаты, SIFI отвлекается от реакции на стресс, и передача сигналов продолжается. Когда агрегаты очищены (в комнате убрано перед сном), SIFI отключается. больше не отвлекается и может отключить реакцию на стресс», — сказал он. «Агрегаты как бы захватывают этот естественный механизм подавления реакции на стресс, вмешиваются в него, останавливают его. Вот почему замалчивание никогда не происходит, когда у вас есть агрегаты, и именно поэтому клетки умирают».
Будущее лечение, по словам Рапе, скорее всего, будет включать введение лекарства, которое отключит реакцию на стресс, и лекарства, которое будет поддерживать SIFI включенным, чтобы навести порядок в совокупном беспорядке.
Убикитин
Рапе, который также является заведующим кафедрой биологии рака доктора К. Питера Хирта, изучает роль убиквитина — повсеместного белка в организме, который нацелен на расщепление белков — в регулировании нормальных и болезненных процессов у людей. В 2017 году он обнаружил, что белок под названием UBR4 собирает специфический сигнал убиквитина, необходимый для устранения белков, склонных к агрегации внутри клеток.
Лишь позже другие исследователи обнаружили, что мутации UBR4 обнаруживаются при некоторых наследственных типах нейродегенерации. Это открытие побудило Рапе объединиться с коллегами из Стэнфордского университета, чтобы выяснить, как UBR4 вызывает эти заболевания.
«Это была уникальная возможность: у нас был фермент, который подает сигнал против агрегации, и когда он мутирует, он вызывает болезнь агрегации», — сказал он. «Объединив эти две вещи, вы можете сказать: «Если вы выясните, как этот UBR4 обеспечивает устойчивое выживание клеток, это, вероятно, расскажет вам, как агрегаты убивают клетки».
Они обнаружили, что UBR4 на самом деле является частью гораздо более крупного белкового комплекса, который Рапе назвал SIFI, и обнаружили, что этот механизм SIFI необходим, когда клетка не может сортировать белки в свои митохондрии. Такие белки, оказавшиеся в клетках в неправильном месте, имеют тенденцию слипаться и, в свою очередь, вызывают нейродегенерацию.
«Однако неожиданно мы обнаружили, что основными субстратами комплекса SIFI являются два белка, один из которых определяет, когда белки не попадают в митохондрии. Этот белок обнаруживает, что что-то не так, и затем активирует киназу, которая отключает большая часть нового синтеза белка является частью реакции на стресс, давая клетке время исправить проблему с доставкой белков в нужное место», — сказал он.
Эта киназа также разрушается посредством SIFI. Киназа — это фермент, который добавляет фосфатную группу к другой молекуле, в данном случае белку, для регулирования важных процессов в клетке. Помогая разрушить эти два белка, комплекс SIFI отключает реакцию на стресс, вызванную скоплением комковатых белков в неправильном месте.
«Это первый раз, когда мы наблюдаем, как реакция на стресс активно отключается ферментом SIFI, который мутирует при нейродегенерации», — сказал Рапе.
Исследуя, как SIFI может отключить реакцию на стресс в нужный момент — только после того, как комната была убрана, — исследователи обнаружили, что SIFI распознает короткий белковый сегмент, который действует как своего рода почтовый индекс, позволяющий белкам или их предшественникам попасть в нужное время. в митохондрии, где они перерабатываются. Когда им не дают проникнуть внутрь, они накапливаются в цитоплазме, но SIFI использует этот почтовый индекс, чтобы уничтожить их. Почтовый индекс выглядит так же, как выключатель света.
«Когда в цитоплазме накапливаются агрегаты, теперь почтовый индекс все еще находится в цитоплазме, и его там много», — сказал он.
«И это тот же сигнал, что и в белках, которые вы хотите выключить. Таким образом, он, по сути, отвлекает комплекс SIFI от выключателя света обратно в беспорядок. SIFI пытается сначала навести порядок, но не может выключиться». свет. И поэтому, когда в клетке есть агрегат, свет всегда включен. А если свет всегда включен, если сигнализация стресса всегда включена, клетка умрет. И это проблема».
Рапе подозревает, что многие внутриклеточные белковые агрегаты, характерные для нейродегенеративных заболеваний, имеют аналогичные последствия и могут препятствовать выключению клетки в ответ на стресс. Если это так, то тот факт, что лекарство может отключить реакцию и спасти клетки мозга, является хорошим предзнаменованием для разработки методов лечения потенциально многих нейродегенеративных заболеваний.
Уже было показано, что другой ингибитор реакции на стресс, препарат под названием ISRIB, открытый в UCSF в 2013 году, улучшает память у мышей и уменьшает возрастное снижение когнитивных функций.
«Это означает, что существует вероятность того, что, манипулируя подавлением стресса, выключая свет с помощью химических веществ, вы также можете воздействовать на другие нейродегенеративные заболевания», — сказал он. «По крайней мере, это еще один способ помочь пациентам с этими заболеваниями. Я думаю, что это наилучшим образом изменит то, как мы лечим нейродегенеративные заболевания . Вот почему это действительно важная история, поэтому я считаю ее очень захватывающей». "
