Преподаватели Юго-Западного Университета штата Калифорния обнаружили то, что, по-видимому, является ахиллесовой пятой при раке яичников, а также новые биомаркеры, которые могут указывать на то, какие пациенты являются лучшими кандидатами на возможные новые методы лечения.
Открытие, опубликованное в журнале Cell , было частично сделано с использованием исследовательского инструмента, изобретенного в лаборатории Юго-Западного Университета в Центре репродуктивной биологии им. Сесила Х. и Иды Грин.
Исследованием руководил В. Ли Краус, доктор философии, профессор акушерства, гинекологии и фармакологии и член Комплексного онкологического центра им. Гарольда К. Симмонса.
"Многие исследователи пытаются найти зависимости в раке, спрашивая, почему раковая клетка усиливает ген, увеличивает уровни белка или активирует критический клеточный путь. Эти изменения дают этому раку избирательное преимущество, но в то же время они могут стать ахиллесовой пятой - чем-то, что, если изменение будет заблокировано, убьет рак или остановит его рост », - сказал он.
Доктор Краус и его команда, включая ведущего автора Шридеви Чалла, доктора философии, научного сотрудника лаборатории, обнаружили, что рак яичников значительно усиливает фермент NMNAT-2, который производит NAD +. НАД + является субстратом для семейства ферментов, называемых ПАРП, которые химически модифицируют белки с помощью АДФ-рибозы из НАД +. В этом исследовании команда обнаружила, что один член семейства PARP, PARP-16, использует NAD + для модификации рибосом, машин, синтезирующих белок в клетке.
Проблема этой работы заключалась в том, что одну группу АДФ-рибозы, присоединенную к белку, трудно обнаружить. Доктор Краус и его команда преодолели эту проблему, разработав синтетический реагент для обнаружения моно (АДФ-рибозы), состоящий из слитых вместе природных белковых доменов, который можно использовать для обнаружения АДФ-рибозилированных белков в клетках и образцах пациентов.
В сотрудничестве с клиницистами из Юго-Западного Университета под руководством Джаянти Ли, доктора медицины, профессора акушерства и гинекологии и члена онкологического центра Симмонса, доктор Краус и его команда проверили образцы пациентов с раком яичников человека, используя реагент для обнаружения моно (АДФ-рибоза) на определить людей с низким или высоким уровнем моно (АДФ-рибозы).
«Мы смогли показать, что когда рибосомы моно (АДФ-рибозил) подвергаются моно (АДФ-рибозил) в раковых клетках яичников, модификация изменяет способ трансляции мРНК в белки», - сказал доктор Краус. «Рак яичников усиливает NMNAT-2 для увеличения уровней NAD +, доступного для PARP-16, до моно (ADP-рибозил) рибосом, что дает им избирательное преимущество, позволяя им точно настраивать уровни трансляции и предотвращать агрегацию токсичных белков. . Но это избирательное преимущество также становится их ахиллесовой пятой. Они зависимы от NMNAT-2, поэтому подавление или уменьшение NMNAT-2 подавляет рост раковых клеток ».
Это исследование определило моно (АДФ-рибоза) и NMNAT-2 в качестве потенциальных биомаркеров рака яичников, что может позволить клиницистам определить, какие пациенты с раком яичников могут хорошо реагировать, а какие нет. Даже больше пациентов с раком яичников могут выздороветь, если будет разработан ингибитор PARP-16, который блокирует моно (АДФ-рибозилирование) рибосомы.
Доктор Краус, эксперт по PARP, сказал, что медицинская наука добилась больших успехов в разработке одобренных FDA ингибиторов PARP-1, и, вероятно, ингибитор PARP-16.
«Никакие ингибиторы PARP-16 в настоящее время не проходят клинических испытаний, но лаборатории в академических кругах и фармацевтической промышленности разрабатывают специфические и сильные ингибиторы PARP-16. Такое лекарство может быть эффективным терапевтическим средством для лечения рака яичников », - сказал он.
Доктор Краус является основателем и консультантом компаний Ribon Therapeutics Inc. и ARase Therapeutics Inc. Он также является совладельцем патента США 9 599 606, охватывающего реагент для обнаружения моно (АДФ-рибоза), который был лицензирован и продается EMD. Millipore.
«Исследования доктора Крауса - это не только большой прогресс в фундаментальной науке. Они имеют реальные перспективы для клинических исследователей и специалистов по лечению рака, потому что они показывают биомаркеры и пути, на которые может воздействовать будущее лекарство. Помогли технологии, разработанные в его лаборатории. Сделать эти выводы показывает, как наш факультет использует их открытия, чтобы открыть новые возможности », - сказал Карлос Л. Артеага, доктор медицины, директор онкологического центра Симмонса.
Другие исследователи, которые внесли свой вклад в это исследование, включают Беман Р. Хулпатиа, Тюлип Нанду, Кристель В. Камачо, Кеун В. Рю, Хао Чен и Ян Пэн.
Исследовательская работа была поддержана грантом Национального института здоровья / Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (R01 DK069710), а также фондами Фонда исследований репродуктивной биологии им. Сесила Х. и Иды Грин для Крауса и докторская стипендия от Альянса по исследованию рака яичников (GAA202103-0003) в Чалле.
Д-р Артеага занимает почетную кафедру комплексной онкологии имени Лизы К. Симмонс. Краус занимает почетные звания Сесила Х. и Иды Грин в области репродуктивной биологии. Доктор Ли имеет звание Заслуженного профессора Патрисии Дунивен Флетчер в области гинекологической онкологии.
