В ходе анализа небольших молекул, называемых метаболитами, используемых организмом для производства топлива в нормальных и раковых клетках в ткани почек человека, исследовательская группа из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете определила ферментный ключ к торможению рост опухоли. Команда обнаружила, что фермент под названием FBP1, необходимый для регулирования метаболизма, связывается с фактором транскрипции в ядре определенных клеток почек и ограничивает выработку энергии в теле клетки. Более того, они определили, что этот фермент отсутствует во всех проанализированных тканях опухоли почек. Эти опухолевые клетки без FBP1 вырабатывают энергию намного быстрее, чем их аналоги из нераковых клеток. Когда FBP1 работает правильно, неконтролируемый рост клеток находится под контролем.
Метаболический фермент играет неожиданную роль в регуляции экспрессии генов при раке почки. Изображение первичной ткани почек человека: белок FBP1 (зеленый); ядра клеток (синие).
Предоставлено: Бо Ли и Брайан Кейт, медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Новое исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Nature , возглавляла Селеста Саймон, доктор философии , профессор клеточной биологии и биологии развития и научный директор Исследовательского института рака семьи Абрамсонов в Пенсильвании.
Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (CCRCC), наиболее частая форма рака почки, характеризуется повышенным содержанием гликогена (одна из форм углеводов) и отложениями жира в пораженных клетках почек. Это чрезмерное накопление липидов вызывает накопление больших прозрачных капель, отсюда и название рака.
В последнее десятилетие число ccRCC во всем мире растет. Однако при раннем удалении опухоли прогноз пятилетнего выживания пациента относительно хороший. Если экспрессия гена FBP1 потеряна, пациенты имеют худший прогноз.
«Это исследование является первой остановкой в этом направлении исследований для разработки индивидуального подхода к людям с мутациями, связанными со светлоклеточным раком почек», - говорит Саймон, также исследователь из Медицинского института Говарда Хьюза.
Серия ошибочных реакций
Неправильное хранение липидов в ccRCC является результатом ошибочной серии биохимических реакций. Эти реакции, называемые циклом Креба, производят энергию из углеводов, жиров и белков в форме АТФ. Однако цикл Креба гиперактивен при ccRCC, что приводит к усиленному производству липидов. Клетки рака почек связаны с изменениями двух важных внутриклеточных белков: повышенной экспрессией факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), и мутациями в кодируемом фон Хиппель-Линдау ( VHL ) белке, pVHL. Фактически, мутации в pVHL встречаются в 90% опухолей ccRCC. pVHL регулирует HIF, которые, в свою очередь, влияют на активность цикла Креба.
Хотя уже многое известно о метаболических путях и их роли в развитии рака, есть еще важные вопросы, на которые необходимо ответить. Напр., Специфическая для почек делеция VHL у мышей не вызывает образования светлоклеточно-специфичных опухолей, что позволяет предположить, что задействованы дополнительные механизмы. Чтобы ответить на эту догадку, недавние крупномасштабные анализы секвенирования выявили потерю нескольких эпигенетических ферментов в определенных типах ccRCC, предполагая, что изменения в ядре также объясняют прогрессирование опухоли почек.
