Перепрограммирование молекулярных путей, лежащих в основе нормального метаболизма, необходимо для функции борьбы с инфекциями Т-клеток и для иммунной системы, чтобы сформировать «память» о микробах, с которыми она уже столкнулась. Но то, как именно метаболизм истощенных Т-клеток поддерживается при хронических инфекциях и раке, является недостающим элементом в этом направлении исследований. Согласно новому исследованию Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании , новое исследование предполагает, что изменение метаболических шагов в сочетании с препаратами, блокирующими контрольные точки, может улучшить некоторые методы лечения рака . На этой неделе команда опубликовала свои выводы в Immunity .
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Когда Т-клетки активируются из-за микроба или опухоли в организме хозяина, «им предстоит много работы. Им необходимо создать множество копий самих себя, создав строительные блоки для создания новых клеток », - сказал старший автор Э. Джон Уэрри, доктор философии , директор Института иммунологии , профессор микробиологии и содиректор Института рака Паркера. Иммунотерапия в Пенсильвании. «Т-лимфоциты должны кардинально изменить свой энергичный образ жизни, перейдя от сидячей жизни кушетки до марафонца за очень короткое время».
Физиологически это преобразование влечет за собой переход от «катаболического» существования медленного метаболического ожога к «анаболическому», при котором тело набирает обороты, чтобы генерировать химические промежуточные продукты для построения новых клеток. Но Т-клетки жестко запрограммированы, чтобы останавливать режим быстрого анаболизма через определенное время, потому что функционирование на этом уровне неустойчиво.
«Мы обнаружили, что уже на первой неделе хронической вирусной инфекции, даже до того, как будет установлена серьезная дисфункция Т-лимфоцитов, вирус-специфические Т-клетки уже неспособны удовлетворить биоэнергетические потребности Т-клеток, генерируемых в разгар борьбы со здоровьем. содержит вирусную инфекцию в модели мышей », - сказал Уерри.
PD-1, рецептор клеточной поверхности и мишень широко используемых противораковых препаратов, сообщает Т-клеткам о необходимости выключить анаболический путь, но другие молекулярные сигналы говорят, что этот путь остается включенным, потому что хроническая инфекция или растущие опухоли все еще присутствуют. «Теперь у нас есть метаболически запутанные Т-клетки», - сказал Уерри.
Многие опухоли вырабатывают белки, которые связываются с PD-1, чтобы отключить сигнал Т-клеток, и препараты, блокирующие этот процесс, являются одной из наиболее плодотворных областей исследований рака .
Команда вызвала инфекцию у мышей, используя два разных штамма вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), хорошо изученную модельную систему для изучения биологии Т-клеток. В одной группе мышей вирус был выведен за неделю здоровыми или эффекторными Т-клетками, а в другой группе клиренс был нарушен из-за истощения Т-клеток. Эффекторные Т-клетки производят повышенное количество противоопухолевых или антимикробных цитокинов и делают это за счет усиления репликации клеток. С другой стороны, истощенные Т-клетки, как следует из их названия, утратили эту способность.
Исследование определило время - раньше, чем предполагалось ранее - когда PD-1 отключает сигнал анаболического метаболизма. Это открытие имеет значение для клиники, потому что оно определяет измененный метаболизм как отдельную точку в развитии истощенных Т-клеток по сравнению с более поздним следствием истощенных Т-клеток.
Эти результаты также определяют роль PD-1 как метаболического переключателя в отключении анаболических путей и характеризуют нижестоящие метаболические регуляторы-мишени PD-1. Например, ограничение поглощения и использования глюкозы (необходимое для создания новых клеток), несмотря на активацию множества резервных метаболических путей, было одним из метаболических дефектов истощенных Т-клеток. PD-1 частично контролирует развитие этого раннего дефекта в использовании глюкозы в качестве топлива, а также размер и качество митохондрий, электростанции клетки.
