Лекарства, которые лечат такие состояния, как депрессия и тревога, часто имеют различные побочные эффекты, поскольку они одновременно регулируют различные функции человеческого организма. Что, если бы эти лекарства могли активировать только те функции, которые направлены на конкретные состояния, для лечения которых они предназначены?
Группа исследователей нашла потенциальный способ лечения этих состояний с меньшим количеством побочных эффектов . Под руководством профессора Гэвина Доу, заведующего кафедрой фармакологии Медицинской школы Йонг Лу Лин Национального университета Сингапура (NUS Medicine), команда провела модификации релаксина-3 — нейропептида или молекулы, обнаруженного в основном в организме человека . мозг и нервная система, которая регулирует широкий спектр физиологических функций, включая реакции на стресс, аппетит, настроение и восприятие боли. Когда релаксин-3 высвобождается в мозге, он связывается с целевым рецептором RXFP3, запуская различные сигнальные реакции между клетками, которые влияют на физиологические процессы в организме.
Результаты опубликованы в журнале Science Signaling .
Однако, поскольку RXFP3 участвует во многих различных функциях, препарат , разработанный для лечения определенных состояний, может вызывать нежелательные побочные эффекты, поскольку несколько сигнальных путей RXFP3 активируются одновременно. Например, препарат, лечащий депрессию, может вызывать побочные эффекты, связанные с другой функцией, например, с пищевым поведением, которое связано с расстройствами пищевого поведения и ожирением.
Многие существующие исследования, в том числе более ранние работы профессора Доу, показали, что этот рецептор может стать потенциальной новой мишенью для лекарств для лечения этих состояний. Чтобы разработать более эффективные медикаментозные методы лечения с меньшим количеством побочных эффектов, ключевым моментом является активация только определенных сигнальных путей RXFP3, которые нацелены на конкретные состояния.
Нейропептид релаксин-3 и его мишень RXFP3 вырабатываются мозгом. Фото: Медицинская школа НУС Йонг Лу Линь и Университет Коломбо, Шри-Ланка.
Команда профессора Доу модифицировала молекулы релаксина-3 так, что они активировали только часть ответа RXFP3 при взаимодействии, а не все различные сигнальные пути. Их работа является первым открытием того, что модификации релаксина-3 могут привести к избирательной активации некоторых сигнальных путей, управляемых RXFP3, что представляет собой механизм, известный как смещенный агонизм.
Профессор Доу сказал: «Наше исследование указало на потенциальные пути разработки лекарств путем модификации релаксина-3 или других нейропептидов, которые могут избирательно активировать определенные функции в организме. эффектов и меньше нежелательных побочных эффектов, что делает их более эффективными в лечении целого ряда состояний, таких как тревога, депрессия, расстройства пищевого поведения, ожирение и зависимость».
С помощью метода, известного как пептидное сшивание, исследовательская группа модифицировала B-цепь релаксина-3, заменив внутри нее блоки аминокислот искусственными, которые создают «химические мосты» между ними. Сама по себе B-цепь очень гибкая и может скручиваться и изгибаться во многих различных формах, что снижает ее способность стабилизироваться для более эффективного связывания и активации рецептора RXFP3.
Процесс сшивания фиксирует форму специфической B-цепи релаксина-3, стабилизируя ее для более эффективного взаимодействия с рецептором RXFP3, где она запускает определенные сигнальные пути в мозге, влияющие на физиологические функции организма.
Сшитая B-цепь релаксина-3 демонстрирует смещение в сторону активации G-белка. Фото: Медицинская школа НУС Йонг Лу Линь и Университет Коломбо, Шри-Ланка.
Доктор Тариндуни Джаякоди, первый автор исследования и доктор философии. выпускница кафедры фармакологии медицинского факультета НУС, сказала: «Мы находимся на очень ранних стадиях создания клинически полезных лекарств. Однако многообещающие результаты нашего исследования являются значительным шагом в нашем стремлении отдельно разрабатывать сшитые пептиды. которые оказывают избирательное воздействие на тревогу, депрессию, расстройства пищевого поведения и зависимость. Наша совместная работа также будет направлена на то, чтобы понять, как белки, подобные RXFP3, функционируют на молекулярном уровне с помощью предвзятых агонистов».
Джаякоди возглавляет группу исследователей, занимающихся изучением молекулярных свойств белков, таких как RXFP3, на кафедре химии факультета естественных наук Университета Коломбо, Шри-Ланка, где она преподает биохимию и молекулярную биологию.
По завершении исследования исследовательская группа планирует использовать различные сшитые пептиды, чтобы понять, как сигнальные функции, активируемые взаимодействием между релаксином-3 и RXFP3, влияют на физиологические функции организма и поведение человека.
