Миотоническая дистрофия 2 (ДМ2) — это форма мышечной дистрофии, заболевания, которое приводит к прогрессирующей мышечной дегенерации. Это вызвано расширением повторяющейся последовательности ДНК, содержащей несколько оснований CCTG в гене CNBP. В общем, последовательность нуклеиновых оснований в ДНК несет генетическую информацию.
Пациенты страдают от мышечной слабости, которая более выражена в области мышц, прилегающих к туловищу, а также от стойкой мышечной скованности и боли. Хотя СД2 встречается примерно у одного из 10 000 человек в Германии, таргетных методов лечения не существует.
В первоначальных исследованиях профессор Клаудия Гюнтер и ее команда из университетской больницы Карла Густава Каруса Технического университета Дрездена также заметили, что пациенты с СД2 чаще страдают от аутоиммунных заболеваний с повышенным производством антител в крови, чем население в целом. Однако основной механизм этих симптомов ранее был неизвестен.
Противовирусный ответ без вируса
Помимо более высоких показателей аутоиммунитета, то есть нарушения толерантности к определенным эндогенным веществам, команда Гюнтера наблюдала необычную сигнатуру генов в клетках, полученных от пациентов с СД2. «В клетках пациента активировались гены, которые обычно предназначены для борьбы с вирусами», — говорит первый автор Сара Рёзинг, докторант дрезденской исследовательской группы профессора Гюнтера.
«Мы быстро поняли, что это важное открытие. Хотя этот тип иммунного ответа помогает бороться с вирусной инфекцией, хроническая активация часто связана с аутоиммунитетом, поэтому нам действительно нужно было понять, откуда он берется».
Чтобы выяснить связь между расширенными повторами ДНК (CCTG)n, обнаруженными у пациентов с СД2, противовирусным ответом и аутоиммунными заболеваниями, ученые из Transregio 237 «Иммунитет нуклеиновых кислот» университетских больниц Дрездена и Бонна и Кластера передового опыта ImmunoSensation2 из Боннского университета совместно исследовала молекулярную подпись в клетках пациентов с СД2.
Клетки СД2 испытывают хронический стресс из-за ненужных белков
В тесном сотрудничестве исследователи из Дрездена и Бонна показали, что в клетках пациентов с СД2 повторы ДНК (CCTG)n транслируются в токсичные нонсенс-белки. Их образование приводит к хронической форме стресса эндоплазматической сети (ЭР), системы разветвленных протоков, являющейся продолжением ядерной мембраны, где сворачиваются многие белки. Этот ЭР-стресс, в свою очередь, вызывает хроническое повреждение митохондрий, энергетического источника клеток.
«Повреждение митохондрий и стресс ЭР в наших клетках являются четкими сигналами о том, что что-то не так», - комментирует профессор Ева Барток, один из старших авторов публикации из Университетской больницы Бонна и Боннского университета. «Этот тип стресса определенно может выглядеть как вирусная инфекция и вызывать противовирусный ответ».
Эти «стрессовые митохондрии» выделяют небольшое количество ДНК внутри клетки, что затем воспринимается врожденной иммунной системой как сигнал опасности. Это связано с тем, что цГАМП-синтаза (cGAS), важный рецептор ДНК врожденного иммунитета, распознает эту митохондриальную ДНК и, таким образом, вызывает состояние тревоги у хозяина, вызывая высвобождение ключевого противовирусного медиатора, интерферона I типа.
«Это был момент нашего ага», — говорит профессор Гюнтер, автор-корреспондент публикации. «Мы определили механизм и путь, которые теперь открывают новые возможности для таргетной терапии заболевания».
Эти важные результаты открывают новые потенциальные терапевтические цели для подавления развития аутоиммунных заболеваний у этих пациентов. «Наши данные дают важное обоснование для ингибирования cGAS и пути интерферона I типа при миотонической дистрофии 2», - комментирует профессор Барток.
«Очень интересно видеть, как результаты наших фундаментальных исследований потенциально могут улучшить лечение этих пациентов», — заключает профессор Гюнтер.
