Группа Аниты Гондор определила новый механизм, лежащий в основе патологической гиперэкспрессии генов рака. Результаты, опубликованные в Nature Communications , показывают, что сигналы в окружении раковой клетки используют суперэнхансер, связанный с CTCF, для рекрутирования генов рака в ядерную пору в многоступенчатом процессе, который включает некодирующую РНК. Это открытие предоставляет новые возможности для нацеливания на сверхактивные гены рака, не влияя на их функции в нормальных клетках.
Ген, называемый MYC, является центральным для нормальной пролиферации клеток. Однако, если он сверхактивирован, последует патологическая пролиферация клеток. Хорошо известно, что так называемые онкогенные суперэнхансеры обладают способностью поддерживать высокий уровень экспрессии генов-мишеней, включая MYC, в опухолевых клетках . Исследовательская группа ранее показала, что такой суперэнхансер способен рекрутировать активный ген MYC в ядерные поры и, таким образом, увеличивать его экспрессию. Однако механистические основы этого принципа не были известны ранее.
Текущее исследование показывает, что сверхактивный сигнальный путь WNT, хорошо известная особенность многих раковых клеток, гарантирует, что сайт связывания CTCF в онкогенном суперэнхансере, который регулирует MYC, рекрутирует белковые факторы, которые, как известно, играют ключевую роль в ядерном экспорте мРНК. Более того, в поэтапном процессе, который включает активацию локальной некодирующей РНК (CCAT1), комплекс CTCF-суперэнхансер постепенно доставляет активный ген MYC к ядерным порам, чтобы облегчить экспорт MYC мРНК из ядра. Поскольку мРНК MYC более стабильна в цитоплазме, чем в ядре, весь этот процесс обеспечивает многократное увеличение общей клеточной экспрессии MYC.
Используя препараты, нейтрализующие передачу сигналов WNT, исследовательская группа смогла заблокировать весь этот процесс, не влияя на уровни экспрессии MYC в нормальных клетках .
«Наши результаты дают неожиданный и совершенно новый взгляд на механизмы, лежащие в основе незапланированной экспрессии генов рака . Поскольку этот принцип был специфичен для клеток рака толстой кишки и не активен в нормальных эпителиальных клетках толстой кишки, он, вероятно, откроет новые возможности для уменьшения неконтролируемого рака. пролиферации клеток с помощью более целенаправленных препаратов», — говорит руководитель исследовательской группы Анита Гёндёр, доцент кафедры онкологии и патологии Каролинского института.
Следующим шагом будет выявление новых комбинаций наркотиков, направленных на динамику поэтапного процесса незаконного оборота. Цель состоит в том, чтобы проложить путь к новым комбинациям лекарств, которые имеют меньше побочных эффектов, чем лучевая и химиотерапия.
«Сила нашего исследования в том, что оно выявило ключевых игроков, лежащих в основе специфической для рака сверхэкспрессии хорошо известного и целевого белка, который управляет экспрессией патологического гена, открывая новые возможности для более эффективного и специфического лечения больных раком», — говорит Анита. Гендор.
