Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Новый тип клеток делает людей, переживших сепсис, более восприимчивыми к инфекциям

2020-09-04 11:09:13

Сепсис - основная причина смерти в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) Бразилии. Среди пациентов, у которых болезнь прогрессирует до тяжелой формы, 40% умирают, а выжившие часто страдают от сердечно-сосудистых и неврологических осложнений, а также от значительного снижения иммунитета, которое сохраняется в течение многих лет после выписки из больницы.


«Исследования показывают, что у выживших после сепсиса риск развития тяжелых инфекций в семь раз выше, чем у людей, которые никогда не болели этим заболеванием. Они восприимчивы даже к условно-патогенным микроорганизмам, которые обычно не вызывают заболевания у здоровых людей. Мы начинаем понимать, почему это происходит », - сказал Хосе Карлос Фариас Алвес Филью, профессор Университета Сан-Паулу (USP) в Бразилии. Алвес Филью был главным исследователем исследования по этому вопросу, которое должно быть опубликовано 1 сентября в Immunity .


Сепсис, также известный как генерализованная инфекция или сепсис, на самом деле является системным воспалением, часто вызываемым локализованной инфекцией, которая выходит из-под контроля. Иммунный ответ организма на патоген, которым может быть бактерия, грибок или даже вирус, такой как SARS-CoV-2, производит чрезмерное количество воспалительных веществ, которые повреждают организм. Более тяжелые формы сепсиса могут вызывать травмы жизненно важных органов, пониженное кровяное давление и, в конечном итоге, форму острой недостаточности кровообращения, известной как септический шок .


Чтобы понять, как это приводит к иммуносупрессии, Алвес Филью и его группа провели эксперименты на мышах и иммунных клетках, выделенных из крови больных сепсисом. Расследование проводил Даниэле Карвалью Бернарду Насименто, получивший докторскую степень в Исследовательском фонде Сан-Паулу - FAPESP. Исследователи связаны с Центром исследований воспалительных заболеваний (CRID), Центром исследований, инноваций и распространения (RIDC) при Медицинской школе Рибейран-Прету Университета Сан-Паулу (FMRP-USP).


«Проще говоря, наши результаты показывают, что сепсис вызывает пролиферацию субпопуляции B-лимфоцитов, которые экспрессируют большое количество CD39, фермента, расщепляющего АТФ [ аденозинтрифосфат , основной источник энергии для клеточных процессов] с высвобождением аденозина в кровоток. , "Сказал Алвес Филью. «Повышенный уровень аденозина в крови снижает активность макрофагов, защитных клеток, которые фагоцитируют бактерии, грибки и другие потенциальные угрозы для организма».


Предыдущие исследования уже обнаружили, что уровень аденозина повышается на начальных стадиях сепсиса и что это оказывает иммунодепрессивный эффект. Аденозин связывается с рецептором A2aR на поверхности макрофагов, вызывая выработку интерлейкина-10 (IL-10), молекулы с противовоспалительным действием.


Новизна этого исследования заключается в демонстрации того, что аденозин играет ключевую роль в развитии иммуносупрессии после сепсиса и что один конкретный тип клеток является источником дополнительного аденозина, обнаруживаемого в крови животных и людей с сепсисом.


«Все клетки иммунной системы экспрессируют CD39 на разных уровнях, но мы обнаружили, что подкласс В-лимфоцитов, называемый плазмобластами, вырабатывает большое количество этого фермента», - сказал Алвес Филхо. «Мы видели, как плазмобласты сильно пролиферируют после сепсиса и подвергаются метаболическому перепрограммированию. Они начали потреблять больше глюкозы и, следовательно, производить больше АТФ. В то же время они экспрессировали большое количество фермента [CD39], ответственного за гидролиз АТФ и высвобождение аденозина. Это как если бы солдаты могли производить собственные боеприпасы ».


Эксперименты


Чтобы вызвать тяжелый сепсис у мышей, ученые использовали модель, известную как перевязка слепой кишки и пункция (CLP), которая состоит из перфорации слепой кишки (начало толстой кишки), позволяющей высвобождать фекальный материал и бактерии в брюшную полость. . Процедура имитирует то, что происходит у пациента с гнойным аппендицитом. За мышами, пережившими сепсис, наблюдали в течение 90 дней, и было обнаружено, что они очень чувствительны к условно-патогенным микроорганизмам на протяжении всего периода. Ни одно из животных, подвергшихся воздействию бактерии Legionella pneumophila, не выжило. Только 20% выжили после контакта с грибком Aspergillus fumigatus.


Чтобы подтвердить важность аденозина для иммуносупрессии после сепсиса, они провели эксперименты с лекарствами, которые ингибируют CD39 или рецептор аденозина A2A. Выжившие выросли до 60% от тех, кого «лечили» таким образом до контакта с условно-патогенными микроорганизмами.


Когда тот же эксперимент был проведен на животных, генетически модифицированных так, чтобы не экспрессировать CD39 или A2aR, выживаемость составила 70%.


Анализ образцов крови пациентов с сепсисом, поступивших в общую и учебную больницу FMRP-USP (Hospital de Clínicas), показал, что чем хуже их состояние, тем выше уровень аденозина в их крови и тем выше уровень экспрессирующих CD39 плазмобластов.


Несколько других тестов были проведены на мышах, чтобы шаг за шагом выяснить механизм иммуносупрессии. В одном эксперименте здоровым животным вводили инфузию плазмобластов, выделенных от животных с сепсисом, в результате чего они становились восприимчивыми к условно-патогенным микроорганизмам.


Аналогичный эксперимент был проведен с использованием человеческих клеток. Макрофаги, выделенные от здоровых субъектов, инкубировали с плазмобластами пациентов с сепсисом и с условно-патогенными бактериями. Благодаря действию аденозина защитные клетки не смогли убить микроорганизм.


Пробелы


Механизмы, с помощью которых сепсис вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, продуцирующих CD39, все еще плохо изучены. Исследователи также планируют выяснить, остаются ли уровни аденозина в кровотоке у пациентов, переживших тяжелый сепсис, высокими в течение длительного времени, как у мышей.


В предыдущем исследовании, опубликованном в статье, опубликованной в Nature Communications в 2017 году, группа под руководством Алвеса Филхо показала, что сепсис запускает пролиферацию другого типа иммунодепрессивных клеток, известных как регуляторные Т-клетки или Treg.


«Мы уже продемонстрировали, что сепсис вызывает увеличение Tregs, которое коррелирует с уровнями IL-10. В этом исследовании мы показываем, что аденозин, продуцируемый плазмобластами, является медиатором, который приводит к продукции IL-10 макрофагами у выживших после сепсиса. Итак, Эти два исследования связаны: плазмобласты индуцируют выработку IL-10 макрофагами, что, в свою очередь, может способствовать увеличению Treg и сделать пациента еще более подавленным », - сказал Насименто.


Выявление этого нового механизма должно облегчить поиск вмешательств, способных бороться с иммуносупрессией. «Мы считаем, что если нам удастся подавить рост плазмобластов, мы сможем снизить иммуносупрессию и тем самым увеличить продолжительность жизни выживших после сепсиса», - сказал Насименто.

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)