Ремдесивир - это противовирусный препарат, первоначально открытый как часть программы по разработке противовирусных агентов, действующих против новых появляющихся вирусов. В первые месяцы пандемии COVID-19 он был протестирован как потенциальное терапевтическое средство, и было обнаружено, что он заметно сокращает время выздоровления для госпитализированных пациентов с COVID-19. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило его использование в октябре 2020 года, и оно остается единственным одобренным FDA противовирусным средством для лечения инфекции SARS-CoV-2.
В настоящее время Ремдесивир необходимо вводить внутривенно, что ограничивает его использование пациентами, госпитализированными с относительно тяжелыми или запущенными случаями COVID-19. FDA одобрило использование Ремдесивира только для взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше.
В новой статье, опубликованной в онлайн-выпуске журнала Antimicrobial Agents and Chemotherapy от 26 июля 2021 года , исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета описывают исследования клеток и животных, демонстрирующие, как липидные модификации нуклеозида Ремдезивира могут улучшить доставку лекарств, эффективность и токсичность по сравнению с Ремдесивиром.
«Хотя разработка вакцины оказала большое влияние на эпидемию, COVID-19 продолжает распространяться и вызывать заболевания, особенно среди непривитых», - сказал соавтор исследования Роберт Т. Скули, доктор медицины, профессор медицины в школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. медицины. «С развитием более трансмиссивных вирусных вариантов наблюдаются новые случаи COVID, некоторые из которых могут быть тяжелыми у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Необходимость в эффективных, хорошо переносимых противовирусных препаратах, которые можно передавать патентам с высоким риском тяжелое течение болезни на ранних стадиях болезни остается высоким ».
Старший автор Карл Хостетлер, доктор медицины, профессор медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, и его коллеги синтезировали три новых липидных пролекарства, в которых терапевтический агент (в данном случае нуклеозид Ремдесивир) сочетается с одним из нескольких типов липид-фосфатов. Полученная конъюгированная молекула использует новые пути для проникновения в клетки : липид-фосфатная часть, переносящая лекарство.
Липид-фосфатные пролекарства нуклеозида Ремдезивира можно принимать перорально, они остаются нетронутыми и биологически активными в организме после всасывания из пищеварительной системы.
«COVID-19 - это двухэтапное заболевание, - сказал Скули. «Быстрый вирусный рост происходит вскоре после заражения и может вызвать неправильный иммунный ответ, который приводит к« воспалительной »пневмонии у тех, кто плохо себя чувствует. Для максимальной эффективности противовирусная терапия должна проводиться на ранней стадии заболевания до Воспалительная фаза болезни приводит к госпитализации. Эти соединения предназначены для перорального приема, быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и в значительной степени проникают в печень, где проявляется большая часть токсичности Ремдесивира ».
Чтобы стать активным, Ремдесивир требует модификации несколькими ферментами. Этот сложный метаболизм, вероятно, способствует различной противовирусной активности и токсичности для разных типов клеток. Например, Ремдесивир хорошо действует в клетках легких, но менее эффективен в других органах и относительно более токсичен для гепатоцитов (клеток печени), что ограничивает количество лекарства, которое можно вводить пациентам. Для сравнения, липидные пролекарства, описанные в новой статье, активируются простой единственной ферментативной реакцией и демонстрируют неизменно сильную противовирусную активность и минимальную токсичность для многих типов клеток.
«Оптимальный противовирусный препарат для лечения SARS-CoV-2 и потенциально других возникающих вирусных инфекций будет одинаково эффективен в отношении любого типа клеток, которые могут быть инфицированы», - сказал соавтор исследования Аарон Ф. Карлин, доктор медицины, доцент кафедры врачом и специалистом по инфекционным заболеваниям в UC San Diego Health. «Метаболизм Ремдесивира сложен, что может приводить к различной противовирусной активности в разных типах клеток. Напротив, эти модифицированные липидами соединения предназначены для активации простым и единообразным образом, что приводит к устойчивой противовирусной активности во многих типах клеток».
Исследователи оценили липидные пролекарства в различных типах клеток животных и человека и обнаружили, что липидные пролекарства равномерно ингибируют репликацию РНК SARS-CoV-2 во всех типах клеток. Они хорошо переносились хомяками, при этом уровни препарата оставались стабильными и постоянными, что является проблемой при нынешнем лечении Ремдесивиром.
«Мы считаем, что липидные пролекарства этого типа после дальнейшей разработки могут снизить тяжесть инфекций COVID-19 и уменьшить количество госпитализаций», - сказал Хостетлер.
