В течение многих лет исследователи безуспешно искали способ лечения диабетиков путем реактивации их вырабатывающих инсулин бета-клеток. «Перепрограммирование» родственных альфа-клеток в бета-клетки может однажды предложить новый и дополнительный подход к лечению диабета 2 типа. Согласно новому исследованию, опубликованному в Журнале клинических исследований, обработка клеток человека и мыши соединениями, модифицирующими ядерный материал клеток, называемым хроматином, индуцировала экспрессию генов бета-клеток в альфа-клетках .
Обработка островков человека ингибитором гистон-метилтрансферазы Adox приводит к совместной локализации специфичного для бета-клеток фактора транскрипции PDX1 (белый) в значительной субпопуляции глюкагон-положительных клеток (красный), что указывает на частичное преобразование судьбы эндокринных клеток.
Фото: Нурия Брамсвиг, Медицинский факультет Перельмана, Пенсильванский университет.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
«Это будет беспроигрышная ситуация для диабетиков - у них будет больше бета-клеток, производящих инсулин, и будет меньше альфа-клеток, продуцирующих глюкагон», - говорит ведущий автор Клаус Х. Кестнер, доктор философии. , Профессор генетики и член Института диабет, ожирение и обмен веществ , Перельман школа медицины , Университет Пенсильвании . У диабетиков 2 типа не только не хватает инсулина, но и вырабатывается слишком много глюкагона.
Причиной диабета как 1-го, так и 2-го типа является недостаточное количество бета-клеток, продуцирующих инсулин. Теоретически трансплантация здоровых бета-клеток - для диабетиков 1 типа в сочетании с иммуносупрессией для контроля аутоиммунитета - должна остановить болезнь, но исследователи еще не смогли получить эти клетки в лаборатории с высокой эффективностью, будь то из эмбриональных стволовых клеток или путем перепрограммирования типов зрелых клеток.
Альфа-клетки - это еще один тип эндокринных клеток поджелудочной железы. Они отвечают за синтез и секрецию пептидного гормона глюкагона, который повышает уровень глюкозы в крови.
«Мы обработали островковые клетки человека химическим веществом, которое ингибирует белок, который помещает метильные химические группы в гистоны, что, среди многих других эффектов, приводит к удалению некоторых модификаций гистонов, влияющих на экспрессию генов», - говорит Кестнер. « Затем мы обнаружили высокую частоту альфа-клеток, которые экспрессировали маркеры бета-клеток и даже вырабатывали немного инсулина после лечения лекарствами.
Гистоны - это белковые комплексы, вокруг которых в ядре клетки намотаны нити ДНК.
Команда обнаружила, что многие гены в альфа-клетках отмечены модификациями как активирующих, так и репрессирующих гистонов. Это включало многие гены, важные для функции бета-клеток. В одном состоянии, когда определенный ген выключен, ген можно легко активировать, удалив модификацию, которая репрессирует гистон .
«В некоторой степени человеческие альфа-клетки находятся в« пластичном »эпигенетическом состоянии, - объясняет Кестнер. «Мы рассудили, что можем использовать это для перепрограммирования альфа-клеток в направлении фенотипа бета-клеток для производства столь необходимых клеток, продуцирующих инсулин».
Соавторами являются Нурия К. Брамсвиг, Логан Эверетт, Джонатан Шуг, Чэнъян Лю, Янпин Ло и Али Наджи, все из Пенна, а также Маркус Громпе, Крейг Доррелл и Филип Р. Стритер из Орегонского университета здоровья и науки. Группа из штата Орегон разработала панель антител, специфичных для эндокринных клеток человека, для сортировки клеток.
Исследование было поддержано Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек (U01 DK070430, U42 RR006042, U01DK089529, R01DK088383, U01DK089569) и Исследовательским центром Beckman / NIDDK / Integrated Islet Distribution Program (10028044).
