Все живые клетки изобилуют рибонуклеиновой кислотой (РНК), молекулами, которые передают генетические сообщения, поддерживая функционирование клеток. Но эти необходимые молекулы также могут запускать клеточную сигнализацию. Например, длинные скрученные нити РНК в вирусах являются верным признаком захватчика, и в их присутствии иммунная система человека запускает воспаление.
В начале своей исследовательской карьеры Хачунг Чунг, доктор философии, задавалась вопросом, как иммунная система может отличить болезнетворную вирусную РНК от нашей собственной нормальной РНК. Теперь этот вопрос привел ее исследования в неожиданном направлении — изучении заболеваний головного мозга , включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС) и волчанку. Последние результаты Чанга показывают, что неправильное восприятие нашей собственной РНК в мозге может быть виновато в хроническом воспалении в подобных условиях.
«Я думаю, что нейродегенеративные заболевания — это последний рубеж биомедицины, где развитие методов лечения было запутанным и медленным», — говорит Чанг, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в Колледже врачей и хирургов Вагелоса. «Я думаю, что если мы сможем правильно использовать иммунную систему во многих из этих заболеваний, мы сможем добиться прорыва».
Конвергенция иммунологии и науки о мозге
Ученым давно известно, что иммунные молекулы, ответственные за распознавание вирусов, известные как рецепторы распознавания образов, могут обнаруживать вирусные двухцепочечные структуры РНК, которые образуются, когда две комплементарные цепи РНК соединяются вместе.
Будучи научным сотрудником, Чанг первоначально изучал, может ли РНК-модифицирующий фермент ADAR1 воздействовать на вирусные дцРНК и изменять течение вирусной инфекции. Однако примерно в то же время другой исследователь обнаружил, что мутации, нарушающие функцию ADAR1, вызывают аутоиммунное заболевание синдром Айкарди-Гутьера (AGS), при котором иммунная система атакует здоровые клетки мозга.
Эти неожиданные результаты показали, что ADAR1 важен не только при вирусной инфекции, но и имеет решающее значение для поддержания биологического мира в организме другими способами.
«Я подумал, что это действительно интересно, что отсутствие этого белка, редактирующего РНК, внезапно вызывает такие серьезные симптомы в мозге, даже когда вокруг не было вируса», — вспоминает Чанг. «Мне стало очень любопытно, что делает белок, чтобы сохранить наше здоровье, независимо от его роли в вирусной инфекции».
Чанг, работавший тогда с наставником Чарльзом Райсом в Университете Рокфеллера, обнаружил, что опосредованные ADAR1 модификации, вносимые в наши собственные двухцепочечные молекулы РНК, не позволяют рецепторам распознавания образов постоянно вызывать воспаление в здоровых тканях. Команда сообщила о своих выводах в Cell в 2018 году.
Это открытие частично удовлетворило любопытство Чанга относительно того, как рецепторы распознавания образов избегают маркировки здоровой человеческой РНК, но вопросов по-прежнему оставалось много.
«Мы до сих пор не знаем точно, как ADAR1 скрывает человеческую РНК от рецепторов распознавания образов», — говорит Чанг. «Мы думаем, что это может привести к небольшому перегибу в дуплексе РНК, что затруднит его обнаружение рецепторами распознавания образов».
Исследования Чанг ADAR1 продолжились, когда в 2019 году она открыла собственную исследовательскую лабораторию в Колумбии. Она хотела выяснить, почему симптомы АГС в основном проявляются в мозге, тогда как РНК обнаруживается по всему телу. Если мутации в ADAR1 заставляют иммунную систему распознавать РНК в мозге и вызывать воспаление, почему они не вызывают столь же высокий уровень воспаления в сердце, печени, крови и других местах?
Вызывает воспаление головного мозга
В своем последнем исследовании, опубликованном в журнале Science Immunology в октябре 2023 года, два сотрудника лаборатории Чанг, Тайлер Доррити, доктор философии, и Хигвон Шин, доктор философии, спроектировали стволовые клетки , лишенные ADAR1, а затем уговорили обе нормальные стволовые клетки и те, у кого нет ADAR1, для развития нейронов и других типов клеток. Они обнаружили, что нейроны, по сравнению с другими клетками, имеют гораздо более длинные структуры двухцепочечной РНК, подобные тем, что встречаются у вирусов.
Без ADAR1 большинство клеток имели лишь небольшое количество двухцепочечной РНК, которую рецепторы распознавания образов могли пометить как опасные. Нейронов же было много. Без ADAR1, маскирующего РНК, рецепторы распознавания образов немедленно запускали воспаление в нейронах. В свою очередь, это воспаление может повысить уровень рецепторов распознавания образов, усугубляя реакцию в цикле, который трудно остановить.
«Как только вы получите этот первоначальный всплеск воспаления, будь то из-за вируса или аутоиммунной реакции, вы можете попасть в эту петлю, где рецепторы распознавания образов продолжают находить РНК, а затем вы создаете больше рецепторов распознавания образов», — говорит Чанг.
Это, вероятно, объясняет, что происходит в мозгу людей с АГС, но также намекает на возможный механизм трудноостановимого воспаления, наблюдаемого при таких состояниях, как волчанка, БАС и болезнь Альцгеймера.
Постоянный патруль
Чтобы попытаться бороться с воспалением в изолированных нейронах, команда Чанга снизила уровень свободно плавающей двухцепочечной РНК в клетках. Хотя это действительно уменьшило воспаление, это также привело к еще одному сюрпризу: нейроны внезапно стали более восприимчивыми к инфекциям, вызванным вирусом Зика и вирусом простого герпеса.
«Мы поняли, что для ваших нейронов действительно важно иметь такое слабое воспаление», — говорит Чанг.
Это незначительное воспаление, вызванное РНК в мозге, берет на себя роль зажигалки на плите — оно поддерживает иммунную систему активированной и готовой к более быстрой реакции при вторжении вируса, предполагает она.
«Из учебников мы узнали, что рецепторы распознавания образов сидят и ждут патогенов», — говорит Чанг. «Но наши исследования начинают предполагать, что, возможно, эти молекулы всегда чувствуют часть нашей собственной РНК и поддерживают воспаление на очень низком уровне».
Вместо того, чтобы разочаровываться из-за всех сюрпризов своего последнего исследования, Чанг более чем когда-либо заинтересована в понимании сложного взаимодействия между РНК и иммунными реакциями в мозге – и в других местах.
«Наука вызывает привыкание», — говорит она. «Мне нравятся те унизительные моменты, когда ваш эксперимент сработал, но дал совершенно другие результаты, чем вы ожидали. Это просто доказывает, что нужно понять гораздо больше».
