Прямо сейчас в вашем теле скрываются тысячи клеток с ошибками ДНК, которые могут вызвать рак. Однако только в редких случаях эти ошибки ДНК, называемые генетическими мутациями, приводят к полномасштабному раку. Почему?
Стандартное объяснение состоит в том, что требуется определенное количество генетических «ударов» по ДНК клетки, чтобы подтолкнуть клетку к краю. Но есть хорошо известные случаи, когда один и тот же набор мутаций явно вызывает рак в одном контексте, но не в другом.
Хороший пример - крот. Клетки, составляющие родинку, генетически ненормальны. Довольно часто они содержат мутированную версию ДНК гена BRAF , которая при обнаружении в клетках, расположенных за пределами родинки, часто приводит к меланоме. Но подавляющее большинство родинок никогда не станут злокачественными. Это загадка, из-за которой ученые ищут в клеточном контексте ключи, чтобы объяснить разницу.
Ориентация на контекст, а не только на мутации
Ученые говорят, что их результаты открывают важный новый взгляд на формирование рака, который противоречит общепринятым представлениям.
«Стандартная идея, которая существует уже несколько десятилетий, заключается в том, что для развития рака вам необходимы два типа мутаций ДНК: активированный онкоген и отключенный ген-супрессор опухоли», - говорит доктор Уайт. «Как только вы преодолеете эти два препятствия, образуется рак. Теперь у нас есть совсем другая вещь - онкогенная компетентность, которая добавляет третий слой к смеси».
Доктор Баггиолини, ведущий автор исследования и научный сотрудник лаборатории Штудера, сравнивает эту ситуацию с началом пожара. «Мутации ДНК похожи на зажженную спичку: если у вас неправильная древесина или если древесина мокрая, вы можете получить немного мерцания, но не получить огня. горит ».
В этом примере разжигателем является ATAD2. Разработка лекарства для удаления этого киндлинга была бы еще одним способом лечения рака, помимо нацеливания на мутации ДНК.
Техника с будущим потенциалом
Методы hPSC, разработанные командой для изучения меланомы, могут найти широкое применение для индивидуального лечения рака. Уже, доктор. Уайт и Студер используют эту технику для создания моделей рака у отдельных пациентов. Из крови пациента они могут получить клетки для производства hPSC. Затем они могут ввести в эти клетки специфические мутации, которые характеризуют опухоль пациента. Эти генетически согласованные клетки можно затем использовать для тестирования большой группы лекарств, чтобы увидеть, какие из них могут принести пользу пациенту. Затем эти лекарства можно вернуть рыбкам данио, чтобы убедиться, что они действительно работают на живом животном. Исследователи считают, что этот переход между клетками в чашке и исследованиями на животных дают им наилучшие шансы найти лекарства, которые подействуют на пациентов.
«С помощью hPSC мы потенциально можем создавать модели рака для конкретных пациентов для любой ткани тела, будь то мозг, печень или другой орган», - говорит доктор Студер. «Я очень надеюсь, что это станет повседневной частью лечения».
Вероятно, не случайно, что эти далеко идущие результаты являются продуктом постоянного десятилетнего сотрудничества двух лабораторий с разным опытом. «Сказать, что науке лучше сотрудничать, стало почти клише, но в данном случае это действительно было критически важно», - говорит д-р Уайт.
Он добавляет: «Все хотят, чтобы наука шла быстро. Мы тоже хотим, чтобы наука шла быстро. Но иногда наука должна идти медленно, чтобы добраться до основной истины».
Чтобы доказать, что ATAD2 играет решающую роль, ученые провели дополнительные эксперименты, в которых они либо убрали ATAD2, либо добавили его обратно. Когда ученые удалили ATAD2 из модели рыбок данио, склонных к меланоме, клетки утратили способность образовывать опухоли. Когда они добавили его в ячейки MC, ячейки получили эту емкость. Это говорит исследователям, что ATAD2 действительно является ключевым рычагом онкогенной компетентности.
Воспользовавшись огромным количеством клинических данных, доступных в MSK и из Атласа генома рака, они смогли показать, что ATAD2 важен при раке: пациенты с большим количеством ATAD2 имеют значительно худшую выживаемость, что позволяет предположить, что он играет важную роль в определении результат мутации ДНК, такой как BRAF .
«Мы уже давно знаем, что клеточный контекст имеет значение в формировании рака», - говорит Ричард Уайт, ученый-врач Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга, изучающий меланому в лаборатории. «Но как именно контекст сочетается с генетическими мутациями, способствующими развитию рака, в значительной степени неизвестно».
Чтобы ответить на этот вопрос, доктор Уайт объединился с биологом MSK Лоренцем Штудером, специалистом по созданию и использованию стволовых клеток для изучения и лечения заболеваний. Благодаря их дополнительному опыту - и усилиям аспиранта Арианны Баггиолини и аспиранта Скотта Каллахана - они смогли исследовать, как генетика рака и биология развития взаимодействуют в формировании рака. Десять лет спустя результаты налицо.
В статье, опубликованной 3 сентября 2021 г. в журнале Science , Drs. Уайт, Студер и их команда сообщают, что образование меланомы зависит от того, что называется «онкогенной компетенцией», которая является результатом сотрудничества между мутациями ДНК в клетке и конкретным набором генов , включенных в этой клетке. Клетки, способные формировать меланому, могут получить доступ к набору генов, которые обычно закрыты для зрелых меланоцитов (клеток, вырабатывающих меланин и придающих коже его цвет). Чтобы получить доступ к этим заблокированным генам, клеткам требуются определенные белки, которые действуют как ключи. Без них клетки не образуют меланому, даже если в них есть мутации ДНК, связанные с раком.
Полученные данные объясняют, почему одни клетки, но не другие, могут образовывать рак , и предлагают потенциальные терапевтические цели, которые однажды могут помочь пациентам.
От рыбы к человеку
Этот совместный проект начался более десяти лет назад и начался с наблюдения, сделанного доктором Уайтом, когда он был еще постдоком, изучая меланому у рыбок данио. Эти крошечные рыбки отлично подходят для изучения развития меланомы, потому что вы можете видеть опухоли, растущие под чешуей рыбы , а также легко удалить опухоли и изучить их на молекулярном уровне.
«Когда мы посмотрели на эти меланомы у рыбок данио, мы смогли увидеть, что существует ряд активных генов, которые более характерны для эмбриональных клеток, чем для зрелых меланоцитов», - говорит доктор Уайт. «Нам было любопытно, почему эти гены были включены. Важны ли они в развитии меланомы, и если да, то как?»
Чтобы ответить на этот вопрос, доктор Уайт и его команда генетически модифицировали рыбок данио, чтобы они содержали мутировавший ген BRAF - тот же, который обнаруживается примерно в половине меланом. Они ввели ген BRAF таким образом, чтобы он включался на трех разных стадиях развития меланоцитов у разных рыб: на стадии нервного гребня (NC), стадии меланобластов (MB) и стадии меланоцитов (MC). Эти стадии относятся к состояниям клеток, которые постепенно становятся более дифференцированными. (Вы можете думать об этапах как о детском саду, в начальной и средней школе с меланоцитами.) Затем они позволяли рыбе расти и наблюдали за опухолями.
Через несколько месяцев они обнаружили, что только рыбы с активированным BRAF на стадиях NC и MB способны образовывать опухоли (что исследователи называют «онкогенной компетентностью»). Вместо этого клетки с активированным на стадии MC BRAF образовывали родинки.
Результат был поразительным. Но то, что верно в отношении рыб, не обязательно верно в отношении людей. Итак, чтобы расширить эти результаты, доктор Уайт объединился с доктором Студером, чтобы провести аналогичные эксперименты на человеческих клетках. Команда доктора Студера ранее показала, что они могут использовать плюрипотентные стволовые клетки человека (hPSC) для создания каждой из трех стадий развития меланоцитов. В этом случае они ввели мутированный ген BRAF в hPSC на тех же трех стадиях, которые были изучены на рыбе, а затем имплантировали эти клетки мышам, чтобы увидеть, какие из них способны образовывать опухоли. Опять же, только первые две стадии - NC и MB - стабильно способны образовывать опухоли.
Что контролирует «компетентность»?
Ободренные этими открытиями, исследователи пошли дальше, чтобы исследовать возможный механизм. Используя так называемое «молекулярное профилирование», они сравнили различия в активных генах на трех стадиях - как для опухолей рыбок данио, так и для опухолей, полученных из стволовых клеток человека. Из этого сравнения они смогли увидеть, что ключевым отличием был конкретный белок, ATAD2, который был активен в клетках NC и MB, но не в клетках MC .
ATAD2 - это так называемый фактор модификации хроматина: он связывается с участками хромосомы рядом с генами и позволяет включать эти гены (технически транскрибировать в информационную РНК и транслировать в белок). Такие белки, как ATAD2, изменяют «эпигеном» клетки - способ упаковки ДНК в клетке, а не «геном» - последовательность самой ДНК. Клетки с ATAD2 могут включать уникальный набор генов, которые обычно наблюдаются только в эмбриональном развитии, в то время как те, у которых его нет, не могут. Другими словами, ATAD2 - это ключ, открывающий доступ к этим генам.
