Для большинства людей нет более страшного диагноза, чем рак. Хотя методы лечения, включая химиотерапию и лучевую терапию, использовались с 1940-х и конца 1800-х годов, соответственно, иммунотерапия в последнее время стала жизнеспособным и успешным подходом к лечению рака. Действительно, уклонение от иммунной системы хозяина является важным признаком туморогенеза. Выяснение того, как клетки делают это, и их нарушение, позволяющее собственной иммунной системе пациента устранить раковые клетки, является основой иммунотерапии.
В исследовании, опубликованном в августе 2020 года в журнале Nature Cell Biology , группа исследователей из Токийского медицинского и стоматологического университета (TMDU) и Гарвардской медицинской школы (HMS) определила регуляторные механизмы, с помощью которых белок иммунной контрольной точки PD-L1 определяет эффективность иммунотерапии против PD-L1.
«Мы уже знали, что иммунотерапия, направленная на ингибиторы иммунных контрольных точек, в некоторой степени успешна в лечении некоторых типов рака», - говорит соавтор Наое Тайра Нихира. «Однако только часть пациентов достигла стойких результатов».
Экспрессия PD-L1 строго контролируется, и пациенты с повышенной экспрессией PD-L1 в опухолях, вероятно, хорошо отреагируют на блокаду PD-L1; однако причины, по которым повышенная экспрессия PD-L1 приводит к повышенной чувствительности к блокаде PD-L1, остаются неясными. Исследовательская группа изучила особый вид модификации PD-L1, называемый ацетилированием, и обнаружила, что удаление этой модификации позволяет PD-L1 проникать в ядро и взаимодействовать с ДНК для регулирования иммунного ответа.
Используя различные передовые молекулярные, биохимические и биоинформатические подходы, исследователи изучили ацетилирование PD-L1, локализацию, функцию и взаимодействия. Они обнаружили, что PD-L1, локализованный в плазматической мембране, перемещается в ядро, взаимодействуя с компонентами транспортного пути. В частности, путем введения серии мутаций в PD-L1 и экспрессии различных ацетилтрансфераз они определили, что PD-L1 ацетилируется p300 по определенному остатку в цитоплазме, называемому Lys263. Используя аналогичные подходы и истощение белка за счет коротких интерферирующих РНК, они также обнаружили, что гистондеацетилаза (HDAC) специфически взаимодействует с PD-L1 и деацетилирует его.
