Исследователи в Китае сообщили о первом крупномасштабном исследовании, характеризующем протеомику и фосфопротеомику клинических когорт мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), предоставляя полную картину протеогеномики ландшафта МРЛ.
Группу возглавляют профессор Чжан Пэн из Шанхайской легочной больницы Университета Тунцзи, профессор Чжоу Ху из Шанхайского института лекарственной медицины Китайской академии наук (CAS), а также профессора Гао Дамин и профессор Цзи Хунбинь из Центр передового опыта в области молекулярно-клеточных наук, Шанхайский институт биохимии и клеточной биологии CAS.
Это исследование, опубликованное в журнале Cell , раскрывает молекулярные особенности МРЛ и предлагает новые молекулярные подтипы и целевые персонализированные стратегии лечения, а также закладывает прочную основу для лучшего понимания основных механизмов и улучшения клинических терапевтических стратегий для МРЛ.
Рак легких – самая распространенная злокачественная опухоль во всем мире. На МРЛ приходится около 15% всех случаев рака легких , и он характеризуется быстрой пролиферацией, сильным метастатическим потенциалом, высокой резистентностью к лечению, а также самым высоким уровнем злокачественности и смертности при пятилетней выживаемости всего 5%. Однако прогресс в лечении МРЛ был медленным, и жизнеспособные терапевтические цели и прецизионные методы лечения, которые значительно улучшают показатели выживаемости, еще не определены.
В этом исследовании исследователи собрали образцы опухоли и сопоставили образцы прилегающей ткани у 112 китайских пациентов с МРЛ, перенесших хирургическую резекцию, и провели интегративный мультиомный анализ, включая секвенирование всего экзома, транскриптомику, протеомику и фосфопротеомику.
Исследователи впервые определили TP53 и RB1 как основные изменения генов при МРЛ вследствие соматических мутаций и потери числа копий. Было обнаружено, что частота мутаций гена ZFHX3 была выше в китайском населении по сравнению с западным населением. Было показано, что мутации генов TP53, FAT1 и GNAS влияют на их собственную экспрессию, а мутации гена FAT1 могут способствовать возникновению и развитию SCLC, способствуя фенотипу EMT клеток.
Было показано, что вариации числа копий оказывают цис- и транс-регуляторное воздействие на экспрессию мРНК и белка , при этом потеря RB1 демонстрирует значительный транс-эффект на уровне белка, но незначительное влияние на мРНК. Потеря хромосомы 5q регулирует экспрессию белков, связанных с синтезом ДНК, восстановлением повреждений ДНК и клеточным циклом посредством транс-эффектов, что может быть важным механизмом, лежащим в основе развития SCLC.
Сравнивая протеомные характеристики опухолевых тканей и соответствующих соседних тканей, исследователи затем идентифицировали ряд белков, сайтов фосфорилирования и киназ (CHEK1, ATR, ATM, CDK2, GSK3A), которые тесно связаны с возникновением и развитием SCLC. Было установлено, что HMGB3 и CASP10 значительно связаны с прогнозом. HMGB3 был высоко экспрессирован в опухолях и был связан с худшим прогнозом. CASP10 имел более низкую экспрессию и также коррелировал с худшим прогнозом.
Иммуногистохимический анализ в независимой клинической когорте подтвердил корреляцию между экспрессией HMGB3 и CASP10 и прогнозом, предполагая их потенциальную ценность в качестве прогностических показателей. Дальнейшие биологические эксперименты показали, что HMGB3 может способствовать миграции клеток при МРЛ посредством транскрипционной регуляции экспрессии генов, связанных с клеточными соединениями.
Кроме того, исследователи иммунотипировали опухоли SCLC на основе уровня инфильтрации иммунных клеток. Большинство опухолей МРЛ были классифицированы как холодные опухоли с плохим прогнозом. Лишь меньшинство принадлежало к подтипу горячей опухоли, который показал активацию иммунных путей, таких как путь интерферона-гамма, презентацию антигена и активацию молекул иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, PD-L1, PD-1), что предполагает потенциал польза от иммунотерапии.
Мутации ZFHX3 были значительно распространены в подтипе горячей опухоли и были тесно связаны с повышенной инфильтрацией иммунных клеток. Пациенты с мутациями ZFHX3 показали лучший ответ на лечение, что указывает на то, что мутации ZFHX3 могут быть биомаркером иммунотерапии при SCLC и дают важные подсказки для более точной иммунотерапии опухолей.
Наконец, 107 образцов опухолей SCLC были разделены на четыре различных подтипа (nmf1~nmf4). Каждый подтип имел определенные уязвимости к лечению. Например, подтип nmf2 продемонстрировал высокую экспрессию DLL3, что предполагает потенциально лучший ответ на терапию против DLL3, такую как тарлатамаб, биспецифическое антитело. Подтип nmf3 демонстрировал характеристики повышенной передачи сигналов RTK, что указывает на потенциальную пользу от лечения ингибиторами RTK, такими как анлотиниб. Открытие этих подтипов и соответствующих им особенностей поможет в выборе клинического лечения МРЛ.
Исследователи также создали крупномасштабные модели ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациентов (PDX), и модели ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий (CDX) МРЛ, и провели на них геномный и протеомный интеграционный анализ для проверки стратегий таргетного лечения, основанных на молекулярном подтипировании клинические образцы.
Таким образом, эти результаты обеспечивают теоретическую основу для понимания патогенетических механизмов, прогнозирования прогноза, молекулярного подтипирования и персонализированного лечения МРЛ. Полученные высококачественные данные будут способствовать как фундаментальным, так и клиническим исследованиям в области МРЛ.
