Ген под названием DOT1L, по-видимому, играет роль в прогрессировании и тяжести рака яичников, а ингибиторы фермента DOT1L могут предложить новый терапевтический подход к этому заболеванию, говорят исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме в исследовании, опубликованном в журнале Oncogenesis.
Необходимость очевидна - несмотря на десятилетия работы по разработке новых методов лечения, пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным раком яичников составляет от 10 до 30 процентов.
Другие обнаружили, что DOT1L сверхэкспрессируется при нескольких типах рака , а недавние клинические исследования показали синергетическую антипролиферативную активность ингибитора DOT1L против лейкемии с перестройкой MLL.
Исследователи UAB во главе с Роми Гуптой, доктором философии, доцентом кафедры биохимии и молекулярной генетики, теперь показывают, что DOT1L способствует росту опухоли рака яичников, стимулируя протанкогенные метаболические пути и блокируя запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом.
Гупта и его коллеги сначала изучили наборы данных от пациентов. Они обнаружили, что экспрессия DOT1L была значительно выше в тканях пациентов с раком яичников по сравнению с тканями здоровых пациентов. Кроме того, пациенты с опухолями яичников с высокой экспрессией DOT1L показали более короткую выживаемость без прогрессирования и более короткие общие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, у которых опухоли яичников имели более низкую экспрессию DOT1L.
DOT1L представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая эпигенетически метилирует лизин 79 гистона H3 в хроматине, и это изменяет экспрессию генов в клетках . Исследователи UAB обнаружили, что EPZ-5676 - ингибитор DOT1L, который использовался в нескольких клинических испытаниях для лечения лейкемии с перестройкой MLL - был способен блокировать рост клеток рака яичников в культуре. EPZ-5676 также значительно блокировал рост опухоли подкожного рака яичников в модели ксенотрансплантата мыши.
Механически ингибирование DOT1L подавляло экспрессию различных генов, необходимых для биосинтетических путей, и снижало уровни основных биосинтетических метаболитов в клетках рака яичников. Ингибирование DOT1L также активировало гены, участвующие в запрограммированной гибели клеток , что увеличивало апоптотическую гибель клеток рака яичников в культуре. Фармакологическое ингибирование DOT1L также усиливало экспрессию лигандов для естественных клеток-киллеров в некоторых тестируемых клеточных линиях рака яичников.
Эти изменения экспрессии генов, наблюдаемые в клетках, обработанных ингибитором DOT1L, таким образом, предполагают, что сверхэкспрессия DOT1L при раке яичников приводит к обильным поставкам метаболитов, необходимых для быстрого роста опухоли, а также защищает от гибели опухолевых клеток, вызванной апоптозом или атакой естественных клеток-киллеров.
«Наши результаты предполагают, что DOT1L может быть фармакологически управляемой лекарственной мишенью для лечения рака яичников», - сказал Гупта. «Он также будет полезен в сочетании с другими иммунотерапевтическими агентами для дальнейшего повышения их эффективности при лечении рака яичников».
Соавторами с Гуптой исследования «Нарушение теломерного сайленсинга 1-подобного способствует росту опухоли рака яичников путем стимуляции про-онкогенных метаболических путей и блокирования апоптоза», являются Суреш Хава, Суреш Бугид и Ивонн Дж. К. Эдвардс, Отдел биохимии UAB и Молекулярная генетика.
Поддержка поступила из грантов CA230815-02 и CA248913-01 Национального института здравоохранения.
