Исследования под руководством Мухаммеда Риаза, доктора философии, Джинкью Пака, доктора философии, и Лоренцо Севанана, доктора медицины, доктора философии, из лабораторий Qyang и Campbell в Йельском университете, обеспечивают механизм для выявления аномалий, связанных с наследственными сердечными заболеваниями. состояние, гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), при которой стенки левого желудочка становятся аномально толстыми и часто жесткими. Выводы опубликованы в журнале Circulation .
У пациентов с семейной ГКМП повышен риск внезапной смерти, сердечной недостаточности и аритмий. HCM является наиболее распространенным наследственным заболеванием сердца, поражающим одного из 500 человек. Считается, что заболевание вызывается мутациями, которые регулируют сокращение сердечной мышцы, нарушая способность сердца перекачивать кровь. Однако механизмы, лежащие в основе болезни, плохо изучены.
В этом многомодельном исследовании исследователи использовали подходы стволовых клеток, чтобы понять механизмы, которые управляют наследственной ГКМП. Технология индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) может ускорить понимание генетических причин заболеваний и разработку новых методов лечения с использованием собственных клеток пациента .
«Это унизительный опыт, когда фенотипы болезни пациента дают исследователям фундаментальные базовые знания, которые закладывают основу для инновационных новых методов лечения. механистическое понимание прогрессирования заболевания с использованием собственных ИПСК пациентов и сконструированных тканей», — сказал Ибинг Цян, доктор философии, доцент медицины (кардиологии) и патологии.
«Мы хотели понять механизм заболевания и найти новую терапевтическую стратегию», — сказал Пак.
Концепция возникла у 18-месячного пациента, который страдал семейной ГКМП. В сотрудничестве с Дэниелом Джейкоби, доктором медицинских наук, адъюнкт-профессором сердечно-сосудистой медицины и экспертом по ГКМП, который оказал медицинскую помощь этому пациенту, Парк и его команда использовали технологии стволовых клеток для решения фундаментального вопроса — механизмов заболевания, лежащих в основе ГКМП. Они собрали 10 мл крови пациента и ввели факторы стволовых клеток в клетки крови для создания самообновляющихся ИПСК. Применяя кардиологические знания, они уговорили iPSCs в собственные кардиомиоциты пациента (клетки сердца) для изучения сердечных заболеваний . «Мы обнаружили общий механизм, который объясняет прогрессирование заболевания », — сказал Пак.
Затем они спроектировали ткани сердца, которые напоминали сценарий раннего начала заболевания у молодого пациента. Заболевание имело тяжелую форму в возрасте 18 месяцев, что свидетельствовало о том, что заболевание началось на фетально-неонатальной стадии.
Следующим этапом исследования было воссоздание 3D-модели, которая использовалась для имитации прогрессирования заболевания, включая механические свойства , такие как сокращение и производство силы этой мышцей, чтобы понять, какая сила снижается при наличии мутации. Это было выполнено в сотрудничестве со Стюартом Кэмпбеллом, доктором философии, и Севананом из Йельского факультета биомедицинской инженерии. В сочетании с компьютерным моделированием сокращения мышц авторы разработали надежные системы, которые позволили им исследовать биомеханические свойства ткани на трехмерном уровне.
Наконец, используя передовые технологии редактирования генов, исследовательская группа модифицировала эти мутации. Они обнаружили, что после исправления мутаций болезнь обратилась вспять. Эти сведения о мутациях саркомерных белков могут привести к новым методам лечения ГКМП и других заболеваний. Взаимодействие между мутациями может также свидетельствовать о том, что тот же биомеханический механизм существует и при других состояниях, таких как ишемическая болезнь сердца.
«Мы можем применить эти результаты к сердечным заболеваниям, связанным с гипертонией, диабетом или старением», — сказал Риаз.
«Одна из фундаментальных проблем заключалась в том, что нам нужно было получить ИПСК из семьи пациента», — добавил Риаз. Используя эту технологию, Парк смог воссоздать первичные клетки из клеток пациента с ГКМП, и этот процесс занимает более месяца. Riaz и Park использовали стволовые клетки для определения жизненно важной роли патологического ремоделирования тканей, которое вызывается саркомерными мутациями гипертрофической кардиомиопатии .
«Мы надеемся, что наши результаты будут воспроизведены в научном сообществе», — сказал Риаз. «Это пример лабораторных исследований, когда ученые извлекают материалы из клиник и проводят эксперимент в лаборатории, а затем открывают новые методы лечения пациентов».
Авторы также отметили, что секвенирование РНК можно использовать в качестве ориентира для характеристики заболевания на молекулярном уровне. Ученые могут определить более целенаправленные лекарства, исследуя биомеханические свойства ткани. «Теперь мы можем проверить несколько лекарств, чтобы увидеть, способно ли какое-либо из этих лекарств спасти фенотип», — сказали они.
