Рак легких является вторым наиболее распространенным видом рака в США и причиной смерти от рака № 1. Несмотря на значительный прогресс в лечении, у большинства пациентов с раком легкого исходы крайне неблагоприятны: средняя пятилетняя выживаемость составляет 21,7%. Чтобы помочь определить новые лекарственные мишени для этой группы пациентов, исследователи онкологического центра Moffitt работают над улучшением своего понимания молекулярных механизмов, стоящих за раком легких. В новой статье, опубликованной в Nature Communications, лаборатория Эльзы Р. Флорес, доктора философии, в сотрудничестве с Медицинским колледжем Бэйлора и онкологическим центром Андерсона, показывает, как белок ΔNp63 способствует развитию заболевания посредством регуляции стволовых клеток и важнейших элементов, известных как энхансеры, которые регулируют гены, контролирующие клеточную идентичность.
Одна из преобладающих теорий развития рака предполагает, что изменения сигнальных путей в стволовых клетках могут приводить к развитию заболевания. Стволовые клетки присутствуют во всех тканях и обладают способностью к самообновлению и потенциальной дифференцировке в несколько типов клеток. Белок ΔNp63 играет важную роль в регуляции стволовых клеток и рака кожи. Он также экспрессируется в легких ; однако мало что известно о том, как он может играть роль в развитии рака легких.
Учитывая его роль в коже, исследователи Moffitt предположили, что ΔNp63 может иметь аналогичные функции в легких. Они провели серию лабораторных экспериментов с использованием доклинических мышиных моделей аденокарциномы легкого и плоскоклеточного рака, а также линий раковых клеток человека, чтобы определить роль ΔNp63 в развитии рака легкого. Они создали мышей с дефицитом ΔNp63 в легких и обнаружили, что у мышей без ΔNp63 развивалось меньше опухолей легких и было меньше стволовых клеток по сравнению с контрольными мышами. Эти наблюдения позволяют предположить, что ΔNp63 может функционировать как промотор опухоли и регулировать процесс самообновления и дифференцировки стволовых клеток в легких, как и в коже.
Затем лаборатория Флореса дополнительно исследовала молекулярные механизмы, контролируемые ΔNp63, и обнаружила, что этот белок регулирует энхансерную область генов, участвующих в дифференцировке и клеточной идентичности, причем одним из ключевых генов является BCL9L.
Дополнительные исследования показали, что BCL9L опосредует эффекты ΔNp63, способствующие развитию опухоли, при подтипах рака легких, аденокарциноме и плоскоклеточной карциноме. Важно отметить, что они также обнаружили, что пациенты с аденокарциномой легких с высоким уровнем BCL9L имеют худший прогноз.
«Наши результаты демонстрируют объединяющую онкогенную роль ΔNp63, который модулирует ландшафт энхансеров в стволовых клетках рака легкого как при аденокарциноме легкого, так и при плоскоклеточном раке легкого . Мы будем использовать эти результаты для разработки новых терапевтических подходов для подавления развития этих очень смертельных типов опухолей, ", - сказал Флорес, заместитель директора центра фундаментальных наук и старший сотрудник отдела молекулярной онкологии в Moffitt.
