Слишком много «истощенных» Т-клеток, оставшихся после агрессивных режимов химиотерапии для пациентов с запущенным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), затрудняет выполнение Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR). Новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете, показывает, как преодолеть этот тип устойчивости и оживить эти Т-клетки с помощью экспериментального низкомолекулярного ингибитора.
Опубликовав сегодня онлайн-отчет в Журнале клинических исследований , команда показывает, как препарат, известный как JQ1, улучшил функцию CAR Т-клеток, подавляя так называемые бромодомен и экстратерминальные (BET) белки. Исследователи показали, что BET может нарушать экспрессию CAR и ключевые функции ацетилированных гистонов в Т-клетках при ХЛЛ.
Полученные данные впервые демонстрируют этот механизм устойчивости и представляют собой столь необходимую мишень для ХЛЛ при лечении пациентов с помощью клеточной терапии, такой как CAR. Лишь небольшая группа пациентов с далеко зашедшим ХЛЛ отвечает на терапию CAR Т-клетками - по сравнению с 80 процентами пациентов с острым лимфолейкозом с запущенным заболеванием.
«Почему CAR-Т-клетки не могут полностью атаковать раковые клетки у стольких пациентов с ХЛЛ - важный вопрос, на который необходимо ответить, чтобы расширить использование этих иммунотерапевтических методов при ХЛЛ и других видах рака», - сказал старший автор исследования Джозеф А. Фрайетта, доктор философии. .D., Доцент микробиологии в Пенсильвании и член Центра клеточной иммунотерапии. «Лечение этих« утомленных войной »Т-лимфоцитов в процессе инженерии CAR Т-лимфоцитов может усилить реакцию, как мы показали здесь. Это закладывает основу для очень многообещающего набора следующих шагов, которые рационализируют дальнейшие исследования, включая клинические испытания, чтобы доказать, что этот подход безопасен и осуществим ».
Используя низкомолекулярный ингибитор и Т-клетки и Т-клетки CD19 CAR от нескольких ранее леченных пациентов, исследователи продемонстрировали, что белок BET играет роль в подавлении экспрессии CAR и что в случае его блокирования может уменьшить истощение Т-клеток CAR и увеличить производство CAR Т-клеток от пациентов с ХЛЛ с бедными лимфоцитами.
Лечение JQ1 также увеличивало уровни различных иммунорегуляторных цитокинов и хемокинов, которые, как ранее сообщалось, вырабатываются CAR-Т-клетками при ХЛЛ во время успешной терапии. Набор нативных иммунных и CAR-клеток отражает те, которые чаще встречаются у пациентов, которые действительно реагируют.
Учитывая это наблюдаемое оживление дисфункциональных CAR T-клеток пациентов с CLL посредством ингибирования BET, авторы предполагают, что включение JQ1 в процессы клеточной инженерии и экспансии может привести к генерации менее дефектных и более мощных конечных CAR T-клеток для пациентов.
В какой степени вышеуказанные пути способствуют влиянию JQ1 на CAR T-клетки, является предметом текущих исследований исследовательской группы.
«Эта работа показывает нам, что Т-лимфоцитам можно научить новым трюкам», - сказал Брюс Левин, доктор философии, профессор генной терапии рака Барбары и Эдварда Неттер в Медицинской школе Перельмана Пенна и соавтор исследования. «Это означает, что методы производства могут быть адаптированы для улучшения функции CAR Т-клеток, так что то, что было исчерпано или дисфункциональные клетки, теперь могут быть восстановлены и потенциально могут привести к лучшим клиническим ответам у большего числа пациентов, чем раньше».
