Medical card
A bad doctor treats the disease, a good doctor treats the cause of the disease.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Связывание пептидов, медленно блокирующееся, открывают возможные пути лечения болезни Альцгеймера

2020-09-18 13:54:55

Прогресс в лечении болезни Альцгеймера был удручающе медленным. Группа ученых из Хьюстона предполагает, что разочарование в очень небольшом масштабе может привести к новому пути к лечению.


Исследователи из Университета Хьюстона (UH) и Университета Райса, связанные с Центром теоретической биологической физики (CTBP) из Райса, с помощью экспериментов и вычислений обнаружили, что бета-амилоидные пептиды, небольшие молекулы , которых много в головном мозге, проходят через несколько промежуточных стадий расстройства, поскольку они «стыкуются» с кончиками растущих фибрилл.


Сворачивающиеся белки стремятся найти самый простой способ получить их функциональные формы. Точно так же бета-амилоидные пептиды ищут самый простой способ связываться с кончиками растущих фибрилл, но иногда их сдерживают - или разочаровывают - когда положительные и отрицательные силы между атомами не выравниваются сразу.


Когда они наконец выравниваются, растущие фибриллы образуют смолистые бляшки, вызывающие болезнь Альцгеймера и другие неврологические заболевания. Новое исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, показывает, что лекарства могут быть разработаны для использования преимуществ фрустрированных промежуточных состояний пептидов для стабилизации кончиков фибрилл и блокирования дальнейшей агрегации.


Питер Векилов, инженер-химик и биомолекулярный институт UH, сказал, что было несложно посмотреть на рост бета-амилоидных фибрилл в его лаборатории. «Предыдущие исследования, которые наблюдали фибриллирующие белки с помощью атомно-силового микроскопа, были сосредоточены на более экзотическом поведении, потому что бета-амилоидные фибриллы с постоянной скоростью роста кажутся скучными», - сказал он.


Кадр из видеозаписи последовательных изображений, полученных с помощью атомно-силового микроскопа, показывает бета-амилоидные фибриллы, разрезанные кончиком микроскопа и отрастающие заново. Исследователи из Университета Хьюстона и Университета Райса обнаружили доказательства того, что бета-амилоидные пептиды в растворе претерпевают несколько этапов разочарования, пытаясь «закрепиться и закрепиться» на растущих фибриллах. Предоставлено: Исследовательская группа Векилова / Хьюстонский университет.

«Но я был очарован, потому что корреляция скорости роста с концентрацией пептидов в растворе несет в себе массу информации», - сказал Векилов. «Это помогает измерить константу скорости, величину, которую легко смоделировать».


Он сказал, что физик из Райса Питер Волинс, чья лаборатория специализируется на создании компьютерных моделей сворачивания белков и хромосом, предположил, что нарушение устойчивого роста с помощью мочевины, которая, как известно, денатурирует (или разворачивает) белки, может предоставить полезные данные о том, как образуются амилоидные фибриллы. Да, конечно.


«Произошла странная вещь, - сказал Векилов. «Мочевина сделала фибриллы менее стабильными, что означало, что связи между молекулами в фибриллах стали менее прочными. Но это также заставило их расти быстрее. Это очень серьезное противоречие, нарушение эмпирических правил химии.


«Но есть эмпирические правила, а есть фундаментальные законы», - сказал он. «Мы думали, это пытается нам что-то сказать».


Дальнейшие эксперименты показали, что мочевина «дестабилизирует неправильные пептидные связи», - сказал Векилов. «Это заставило фибриллу расти быстрее, но также показало нам промежуточные неудовлетворительные этапы. Главное, что теперь у нас есть доказательства того, что на конце фибриллы есть корона из расстроенных, неупорядоченных пептидных цепей, пытающихся состыковаться и заблокироваться, и это поддается лекарству. цели.


Последовательность компьютерных моделей, созданных в Университете Райса, показывает, как бета-амилоидный пептид (пурпурный) прикрепляется к амилоидным фибриллам и закрепляется на них. Моделирование выявило промежуточные конформации на этапах 2–5, признаки нарушения связывания, которые могут предоставить новые возможности для лечения. Предоставлено: Кейтлин Кнапп / Университет Райса.

«Нерационально блокировать каждый пептид, потому что их, вероятно, в 100 000 раз больше, чем кончиков фибрилл», - сказал он. «Прелесть того, что мы обнаружили, заключается в том, что кончик фибриллы представляет собой ахиллесову пятку фибрилляции, и все, что нам нужно сделать, это заблокировать комплекс на кончике».


Уолинс отметил, что в более раннем исследовании, в котором были обнаружены признаки заминок в агрегации фибрилл, были признаки разочарования . «В результате экспериментов были выявлены две вещи», - сказал он. «Во-первых, почти все кинетические модели, которые люди используют для роста бета-амилоида, слишком просты. Это не неожиданно. Во-вторых, денатурация изменяет равновесие, а также может изменять скорость сворачивания таким образом, чтобы подсказать вам, где находится появляются переходные состояния.


«В более ранней статье о зародышеобразовании фибрилл мы отметили, что, похоже, происходили какие-то странные процессы, при которых белкам приходилось возвращаться из переходного состояния», - сказал Уолинс. «Итак, Питер пошел и исследовал это, и я думаю, что он первый, кто это сделал».


Он сказал, что наличие способа остановить рост фибрилл может помочь разрешить давние разногласия между учеными по поводу того, вызывают ли фибриллы неврологические заболевания или защищают мозг от другого подозреваемого, особенно от запутанных тау-белков .


«Наша идея состоит в том, чтобы отравить кончик, чтобы он не мог расти, а не дестабилизировать всю фибриллу», - добавил Волинс. «Это, конечно, вызывает большой спор о том, хорошие или плохие фибриллы».


Вычислительные модели могут показать, что остановка фибрилл может либо остановить эффекты болезни Альцгеймера, либо усугубить их. В любом случае, сказал Уолинс, ученые получат более окончательный ответ.


«На мой взгляд, здесь интересно указать новую цель, и мы изучим некоторые возможные лекарства, которые могут изменить характер наконечника», - сказал он. «В любом случае, эти молекулы предоставят интересные инструменты для понимания того, как происходит рост фибрилл».


Аспиранты Юечуань (Алекс) Сюй из UH и Кейтлин Кнапп из Райса являются соавторами статьи. Соавторы: научный сотрудник Райс Николас Шафер и приглашенный преподаватель Арам Давтян; Выпускник UH Мохаммад Сафари, ныне доктор наук, научный сотрудник Принстонского университета; и Кайл Ле, выпускник UH и бывший стажер-исследователь Райс. Векилов - профессор химической и биомолекулярной инженерии Джона и Ребекки Мур, а также профессор химии в UH. Волайнс - профессор естественных наук Фонда доктора Булларда-Уэлча, профессор химии, биологических наук, физики и астрономии, а также содиректор CTBP.

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)