Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Medicine, новаторское исследование CAR T-клеточной терапии фазы I для лечения глиобластомы в Городе Надежды демонстрирует многообещающую клиническую активность против неизлечимых опухолей головного мозга .
В исследовании, которое на сегодняшний день является крупнейшим зарегистрированным испытанием терапии CAR T для солидных опухолей , оценивались CAR T-клетки, сконструированные для воздействия на опухолеассоциированный антиген рецептора интерлейкина-13 альфа 2 (IL13Rα2), продукта, изобретенного в Городе Надежды и эксклюзивного по лицензии Mustang Bio Inc., компании Fortress Biotech Inc.
Одна из основных проблем лечения рака головного мозга заключается в том, что лекарствам трудно преодолевать гематоэнцефалический барьер . Чтобы преодолеть этот барьер, в ходе исследования CAR Т-клетки были доставлены непосредственно в опухоль головного мозга и спинномозговую жидкость — жидкость, которая защищает и окружает головной и спинной мозг.
Двадцать девять из 58 пациентов с рецидивирующими глиомными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности, в основном глиобластомой, достигли стабилизации заболевания после лечения CAR Т-клетками в течение как минимум двух месяцев. Было два частичных ответа, один полный ответ и второй полный ответ после дополнительных циклов терапии CAR T-клетками при сострадательном использовании. Об этом случае сообщалось в Медицинском журнале Новой Англии в 2016 году.
«Глиобластомы — чрезвычайно агрессивные опухоли, которые оставляют пациентам очень ограниченные возможности лечения, особенно после рецидива, но это исследование показывает потенциал терапии CAR-T-клетками в лечении рака головного мозга», — сказала Кристин Браун, доктор философии, The Heritage Provider. Сетевой профессор иммунотерапии и заместитель директора Исследовательской лаборатории Т-клеточной терапии в Городе Хоуп, который разработал терапию CAR Т-клеток, нацеленную на IL13Rα2.
«Это исследование также является наиболее обширной оценкой доставки CAR Т-клеток непосредственно в опухоль головного мозга, которую мы впервые провели в Городе Надежды, и закладывает основу для других исследований по использованию этого подхода».
Участники, у всех из которых случился рецидив после предшествующего лечения ГБМ хирургическим вмешательством, химиотерапией или лучевой терапией или всеми этими методами лечения, получили внутричерепные инъекции CAR Т-клеток, нацеленных на IL13Rα2, который сверхэкспрессируется в большинстве глиобластом.
Дозы терапии увеличивались по мере продвижения исследования, и все испытанные дозы хорошо переносились. Были оценены три пути введения: прямая инъекция в участок опухоли, инфузия в спинномозговую жидкость или инъекция в обе области.
Медиана общей выживаемости для всех пациентов составила восемь месяцев. Кульминацией исследования стало лечение группы пациентов, которые использовали оптимизированный производственный процесс и вводили CAR Т-клетки как в место опухоли, так и в спинномозговую жидкость.
Для этой последней группы пациентов исследователи смогли установить максимально возможную дозу и обнаружили, что у этих пациентов была лучшая медиана общей выживаемости — 10,2 месяца, что было выше, чем ожидаемая выживаемость в шесть месяцев у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
«Это были пациенты, получавшие интенсивное предварительное лечение, поэтому мы не были уверены, как они поведут себя с терапией CAR Т-клетками», — сказал Бехнам Бади, доктор медицинских наук, профессор генной терапии Сети поставщиков наследия, руководитель нейрохирургии в Городе надежды и старший автор исследования. «Но некоторые из них даже добились большего, чем то, что они изначально реагировали на стандартное лечение».
Питер Валадес, 58 лет, из Онтарио, Калифорния, — один из пациентов, достигших полной ремиссии. Бывший руководитель рекламного агентства и отец троих детей, в 2014 году ему поставили диагноз глиома высокой степени злокачественности. Опухоль в правой части мозга трижды удаляли хирургическим путем. После последней операции врачи, не относящиеся к Городу Надежды, сказали ему, что опухоль невозможно удалить снова.
«Один врач посоветовал мне привести свои дела в порядок, потому что жить мне осталось всего несколько месяцев», — сказал Валадес. «Она также посоветовала мне рассмотреть возможность прохождения CAR-T-клеточной терапии в «Городе надежды». Я так и сделал, и именно поэтому я все еще здесь сегодня».
Валадес прошел курс CAR-Т-клеточной терапии в июле 2018 года с минимальными побочными эффектами. У него действительно возникли осложнения, связанные с раной, вероятно, в результате нескольких операций и предшествующей лучевой терапии для лечения опухоли. Левая сторона его тела частично парализована.
Отец троих взрослых детей и 5-летней внучки не получал никакого другого лечения после терапии CAR T более пяти с половиной лет назад.
Помимо оценки безопасности и возможности доставки Т-клеток IL13Rα2 CAR на месте для этого исследования, Браун, Бэди и команда также хотели узнать больше о том, какие пациенты могут лучше всего реагировать на терапию. Отбирая образцы опухолей и спинномозговой жидкости в местах доставки, они обнаружили определенные маркеры, которые были положительно связаны с выживаемостью, а также с введением CAR Т-клеток и биологической активностью соответственно.
«Идея о том, что вы можете проводить терапию и одновременно исследовать окружающую среду для анализа изменений в мозге, очень уникальна и может оказать огромное влияние на эту область», — сказал Бэди. «Я думаю, что люди будут применять эти технологии, которые помогут нам распознать потенциальные механизмы сопротивления терапии или ее неэффективности».
Результаты исследования основаны на более чем десятилетней совместной работе Брауна, Бади, Стивена Дж. Формана, доктора медицинских наук, директора Исследовательских лабораторий Т-клеточной терапии, и других исследователей «Города надежды» над Т-клетками IL13Rα2-CAR.
«Это был собственный перевод научных результатов в испытания на людях — наглядный пример того, как можно протестировать новую терапию на пациентах, пойти в лабораторию, чтобы улучшить ее, а затем вернуться в клинику с более эффективной терапией», — сказал он. Бади.
«Я думаю, что такое движение вперед и назад действительно уникально для «Города надежды» и возможно только благодаря невероятному сотрудничеству между нашими различными командами и возможностям «Города надежды» производить CAR Т-клетки на месте».
«Город надежды» с его клиническими, исследовательскими и производственными объектами, расположенными в одном кампусе, имеет уникальные возможности для использования ресурсов «от стенда до постели», необходимых для открытия, разработки, производства, обеспечения качества, тестирования и внедрения передовых методов лечения.
Далее команда заявляет, что будущие рандомизированные исследования на более крупных когортах пациентов будут необходимы для подтверждения и расширения их результатов, связанных с критическими параметрами успешной терапии CAR T.
Браун говорит, что они также рады начать исследование по созданию CAR Т-клеток, устойчивых к трансформирующему фактору роста-бета, доминирующему супрессору опухолей, а также исследование по объединению различных CAR, которые могут нацеливаться на несколько антигенов, и созданию новых биспецифических CAR, которые могли бы затронуть две цели по борьбе с болезнями вместо одной.
«С учетом положительных результатов, которые мы увидели в нашем исследовании фазы I, и новых направлений, которые мы изучаем, мы надеемся, что наша работа может оказать существенное влияние на область иммунотерапии и жизнь больных раком во всем мире», — сказала она.
В исследовательскую группу также вошли исследователи из Научно-исследовательского института трансляционной геномики в Фениксе, который является частью «Города надежды».
