Когда Mycobacterium tuberculosis (Mtb), бактерия, вызывающая туберкулез, заражает человека, иммунный ответ организма имеет решающее значение для того, как болезнь будет прогрессировать, - либо помогает организму бороться с бактерией, либо обостряет инфекцию.
Исследователи из Университета Мэриленда обнаружили способ, которым Mtb может заставить иммунные клетки человека снизить их защитные силы. В частности, они идентифицировали в бактерии ген, который подавляет иммунную защиту в инфицированных клетках человека, что может усугубить инфекцию.
Это новое открытие может указывать на эффективную цель для генного лечения или профилактической терапии туберкулеза , от которого, по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно заболевают около 10 миллионов человек и умирают 1-2 миллиона человек. Доступные методы лечения эффективны только на 85%, а формы туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью представляют угрозу общественному здоровью во многих частях мира. Исследование было опубликовано 29 июля 2021 года в журнале PLOS Pathogens .
«Для разработки новых терапевтических мишеней необходимо понимание молекулярных механизмов взаимодействия бактериальных белков с клетками человека», - сказал Фолькер Брикен, профессор клеточной биологии и молекулярной генетики в UMD и старший автор исследования. «Удивительно, что мы обнаружили взаимодействие, которое раньше никогда не наблюдалось, между бактериями, вызывающими туберкулез, и сигнальной системой в клетках человека, которая важна для защиты клетки от патогенов».
Брикен и его команда, которую возглавлял научный сотрудник и ведущий автор исследования Шиванги Растоги, сделали свое открытие, заразив тип лейкоцитов, называемый макрофагами, либо Mtb - бактерией, вызывающей туберкулез, - либо невирулентной бактерией. и наблюдение за реакцией клетки. Исследователи обнаружили, что комплекс белков, называемых инфламмасомой, резко ограничен в клетках, инфицированных Mtb, но не в клетках, инфицированных невирулентными бактериями. Инфламмасома изучает внутреннюю часть клетки на предмет патогенов, а затем сигнализирует клетке о запуске иммунного ответа.
«Для нас было очень неожиданным обнаружить это первичное наблюдение, что Mtb действительно может ингибировать инфламмасомы», - сказал Брикен. «Инфекция также вызывает некоторую незначительную активацию инфламмасомы, и поэтому никто не потрудился изучить потенциал Mtb для подавления этого процесса. Это классический пример борьбы между патогеном, желающим подавить иммунитет хозяина, и хозяином. клетка, чувствующая патоген, чтобы активировать иммунный ответ ».
Затем команда хотела узнать, отвечает ли конкретный ген Mtb за подавление инфламмасомы. Исследователи вставили гены Mtb в невирулентные виды микобактерий и использовали эти мутанты для заражения новых макрофагов. Они обнаружили, что инфекции невирулентными бактериями, несущими ген Mtb под названием PknF, ограничивают воспалительный ответ в клетках-хозяевах.
«Мы не знаем, как этот ген ингибирует инфламмасому, - сказал Брикен, - но функция этого гена заключается в регулировании производства и / или секреции липидов, поэтому мы думаем, что, возможно, бактерия изменяет секрецию липидов таким образом, чтобы влиять на инфламмасома. Это то, что мы будем исследовать в будущих исследованиях ".
Как PknF подавляет воспаление клеток- хозяев - это лишь один из вопросов, на который Брикен хотел бы ответить. Он и его команда также работают над определением роли PknF в вирулентности заболевания. Если окажется, что подавление инфламмасомы позволяет Mtb быть более вирулентным, тогда ген PknF может стать хорошей мишенью для будущих лекарственных препаратов для лечения болезни.
Исследовательская статья «Mycobacterium tuberculosis ингибирует активацию воспаления NLRP3 через свою фосфокиназу PknF», Шиванги Растоги, Сара Эллинвуд, Жак Огенстрайх, Катрин Д. Майер-Барбер и Фолькер Брикен, была опубликована 29 июля 2021 года в журнале PLOS Pathogens .
