Стивену Хокингу, всемирно известному физику-теоретику, был поставлен диагноз бокового амиотрофического склероза (БАС) в возрасте 21 года. БАС - редкое заболевание двигательных нейронов, которое обычно поражает людей старше 60 лет. шансы. С другой стороны, болезнь Хокинга является аномалией, поскольку большинство пациентов живут примерно 2-4 года после постановки диагноза. Хотя это заболевание встречается редко, оно оказывает серьезное социально-экономическое воздействие, поскольку люди страдают двигательной дегенерацией и, в конечном итоге, параличом.
Хотя причина БАС неясна, группа японских ученых, возглавляемая профессором Масахиро Фуджи из Высшей школы медицинских и стоматологических наук Университета Ниигата и Института исследований мозга, добивается значительного прогресса в раскрытии основных причинных механизмов. Накопление агрегатов убиквитинированного белка TDP-43 (Ub-TDP-43) в двигательных нейронах является признаком БАС, и профессор Фуджи и его коллеги показали, что белок, называемый оптинейрин (OPTN), ингибирует образование Ub-TDP-43. агрегаты в стресс-индуцированных стрессовых гранулах (SG), тогда как мутанты OPTN, полученные от пациентов с БАС, индуцируют агрегаты Ub-TDP-43 в SG.
Эти SG образуются в цитоплазме клеток в ответ на ряд стрессоров, включая тепловой шок и окисление, и впоследствии самопроизвольно устраняются, когда степень стресса уменьшается. В своей недавней работе профессор Фуджи и его коллеги получили клетки нокдауна OPTN (OPTN-KD) и обнаружили увеличение размера SG, задержку клиренса SG и накопление Ub-TDP-43 в SG после снятия стресса. что характерно для аберрантных СГ. Кроме того, они установили связь между этим и увеличением экспрессии TIA1, другого белка, участвующего в развитии БАС.
Эта группа ученых продемонстрировала прямую связь между OPTN-KD-индуцированным увеличением белка TIA1 и образованием Ub-TDP-43-позитивных SG в клетках OPTN-KD.
Оптинейрин ингибирует транскрипцию TIA1 независимым от NF-κB образом. Предоставлено: Университет Ниигаты.
Из-за замедленного выведения этих аберрантных SG в нейронах накапливаются агрегаты Ub-TDP-43, которые проявляют токсичность для нейронов, достигая высшей точки в характерной дегенерации нейронов, наблюдаемой у пациентов с БАС.
«Это открытие проливает свет на процесс, с помощью которого агрегаты Ub-TDP-43 развиваются в мозге пациентов с БАС с мутациями оптинейрина или TIA1, и объясняет, как убиквитинированные белки объединяются при нейродегенеративных расстройствах, таких как БАС», - объяснил профессор Фуджи в интервью.
Генетические переменные, особенно мутации, также важны при БАС, особенно семейном БАС. Ранее мутации в генах OPTN и TIA1 были идентифицированы как причинные факторы семейного БАС с патологией агрегации TDP-43. «Наши результаты показывают, что связанные с БАС мутации потери функции OPTN увеличивают количество Ub-TDP-43 в нейронах за счет повышения экспрессии TIA1, тем самым усиливая агрегацию Ub-TDP-43», - добавил профессор Фуджи.
Чтобы лучше понять механизмы, с помощью которых OPTN подавляет экспрессию TIA1, ученые изучили сигнальный путь NF-κB, поскольку предыдущие исследования показали, что OPTN ингибирует транскрипцию гена, опосредованную NF-κB. С другой стороны, OPTN-KD увеличивал уровни мРНК TIA1, тогда как ингибитор NF-κB не имел никакого эффекта, что позволяет предположить, что этот процесс не зависит от NF-κB. Хотя это исследование устанавливает значительную связь между OPTN и образованием аберрантных SG, повышенной экспрессией TIA1, убиквитинизацией и агрегацией TDP-43, дальнейшие исследования должны быть направлены на понимание механизма, с помощью которого OPTN регулирует TIA1.
Исследование опубликовано в iScience .
