Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Ученые раскрывают роль гена APOE, связанного с болезнью Альцгеймера, в защите от глаукомы и определяют перспективное лечение

2022-08-28 13:10:48

Новое исследование, проведенное учеными из Mass Eye and Ear и Brigham and Women's Hospital, больниц-членов Mass General Brigham, показывает роль, которую генетический вариант, связанный с болезнью Альцгеймера, APOE4, играет в защите от глаукомы. В новом исследовании, опубликованном 16 августа в Immunity , исследователи также использовали фармакологическое лечение для успешного предотвращения разрушения нейронов в глазах мышей с глаукомой путем воздействия на сигнальный путь АРОЕ.



В частности, ученые продемонстрировали, что вариант гена APOE4, который увеличивает риск болезни Альцгеймера, но снижает риск глаукомы у людей, блокирует каскад заболеваний, который приводит к разрушению ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме. Кроме того, на отдельных моделях мышей они показали, что гибель ганглиозных клеток сетчатки — причину потери зрения при глаукоме — можно предотвратить с помощью лекарств, ингибирующих молекулу под названием галектин-3, которая регулируется геном АРОЕ. Эти результаты, взятые вместе, подчеркивают критическую роль АРОЕ при глаукоме и предполагают, что ингибиторы галектина-3 перспективны в качестве лечения глаукомы, по мнению авторов.


«Наше исследование обеспечивает более глубокое понимание генетического пути, который приводит к необратимой слепоте при глаукоме, и, что важно, указывает на возможное лечение для устранения основной причины потери зрения», — сказала ведущий автор исследования Милика Маргета, доктор медицинских наук. , специалист по глаукоме и научный сотрудник Mass Eye and Ear, а также доцент кафедры офтальмологии Гарвардской медицинской школы. «Это исследование показывает, что каскад заболеваний, опосредованный APOE, явно вреден при глаукоме, и что, вмешиваясь в него генетически или фармакологически, вы действительно можете остановить болезнь».


Понимание и устранение причины потери зрения при глаукоме


Глаукома является основной причиной слепоты, поражающей около 80 миллионов человек во всем мире. Несмотря на то, насколько распространено это заболевание, мало что известно об основных механизмах, которые приводят к потере ганглиозных клеток сетчатки, что в конечном итоге приводит к потере зрения. Соответственно, не существует лечения, непосредственно способствующего выживанию этих клеток; современные методы лечения, включая лекарства, лазерную терапию и операции, направлены на снижение внутриглазного давления — единственного поддающегося изменению фактора риска глаукомы. Однако болезнь часто прогрессирует, несмотря на эти вмешательства, и может привести к полной слепоте.


Ученые заподозрили, что глаукома может быть следствием микроскопического воспалительного процесса в глазах. Предыдущие исследования, проведенные этой и другими исследовательскими группами, показали, что этот воспалительный процесс возникает в зрительном нерве у пациентов с глаукомой, о чем свидетельствует наличие активированной микроглии, которая представляет собой клетки, действующие как иммунные ответчики первой линии в глазах и головном мозге. Микроглия может быть полезной в здоровых тканях; однако при заболеваниях глаз и нейродегенеративных состояниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, микроглия может производить токсичные молекулы, разрушать живые нейроны и вызывать воспаление соседних клеток.



Основополагающее исследование иммунитета , проведенное в 2017 году под руководством главного исследователя Олега Бутовского, доктора философии, в отделении неврологии Brigham and Women's Hospital, показало, что при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС) и рассеянный склероз MS), микроглия переключается на микроглиальный нейродегенеративный фенотип (MGnD), который опосредуется геном APOE (аполипопротеин E). В неврологических исследованиях хорошо известно, что один вариант этого гена, называемый APOE4, связан с повышенным риском позднего начала болезни Альцгеймера. Интересно, что более раннее исследование офтальмологии и визуальной науки под руководством доктора Маргеты показало, что APOE4 связан со снижением риска развития глаукомы, но не было понятно, почему.


Новое исследование под руководством доктора. Маргета и Бутовски проливают свет на этот механизм. Ученые использовали секвенирование РНК, чтобы получить непредвзятое представление о том, какие гены включаются и выключаются в микроглии на разных моделях мышей с глаукомой. Они определили каскад заболеваний, в котором APOE контролирует переход микроглии от здоровой клетки к токсической нейродегенеративной клетке, регулируя другую молекулу, называемую галектин-3.


Когда исследователи попытались вызвать глаукому у мыши с вариантом АРОЕ4, они обнаружили, что, несмотря на ожидаемое повышенное глазное давление, микроглия не смогла включить этот токсический каскад и не продуцировала галектин-3, вместо этого оставаясь в гомеостатическом состоянии с сохранением ганглиозные клетки сетчатки. Такие же результаты наблюдались у мышей без АРОЕ: токсический сигнальный каскад не включался, галектин-3 не вырабатывался, нейроны были защищены. Ученые также проанализировали образцы ткани человеческого глаза, предоставленные Медицинским центром Университета Дьюка, и подтвердили, что уровень галектина-3 был увеличен в сетчатке пациентов с глаукомой с распространенным вариантом АРОЕ3, но почти не обнаруживался у пациентов с вариантом АРОЕ4.


«Это было поразительное открытие, которое привело к проверке того, может ли фармакологическое вмешательство блокировать галектин-3, который потенциально может лечить глаукому», — объяснил старший автор исследования доктор Бутовски, который также является доцентом неврологии в Гарвардской медицинской школе.


Ученые использовали ингибиторы галактина-3, которые могут быть получены из природных источников и в настоящее время проходят клинические испытания при легочном фиброзе. Они обнаружили, что инъекции этих ингибиторов блокировали каскад заболеваний у мышей с глаукомой, а ганглиозные клетки сетчатки были защищены, несмотря на повышенное внутриглазное давление.


«Наши результаты дают объяснение того, почему АРОЕ4 связан со сниженным риском глаукомы, и показывают, что сигнальный путь АРОЕ является многообещающей мишенью для нейропротекторного лечения этого ослепляющего заболевания. Однако почему тот же аллель вреден при болезни Альцгеймера, но защищает при нейродегенеративных заболеваниях глаз еще предстоит решить», — сказал д-р Бутовски.


На пути к клиническим испытаниям


Это исследование является первым, в котором изучается роль галектина-3 в развитии глаукомы и показано значение ингибирования этой молекулы для предотвращения гибели ганглиозных клеток сетчатки.


Будущие исследования этой исследовательской группы будут более внимательно изучать ингибиторы галектина-3 в качестве средств для лечения глаукомы, тестируя их на дополнительных моделях животных, а также рассматривая более минимально инвазивные подходы к доставке ингибиторов, такие как пероральное введение или в виде геля с медленным высвобождением. .


В текущих исследованиях также исследуются образцы глазной жидкости и сыворотки, взятые у пациентов во время операции по поводу глаукомы , чтобы лучше понять популяцию пациентов, у которых ингибирование галектина-3 может быть потенциальным терапевтическим подходом. Например, если в биологических жидкостях пациента обнаруживается повышенный уровень галектина-3, это может свидетельствовать о том, что он/она может быть кандидатом на лечение ингибитором. По словам авторов, такие исследования могут проложить путь для перевода этого исследования в клинические испытания на людях.


«Глаукома остается болезнью, вызывающей слепоту у миллионов людей во всем мире, и эти захватывающие открытия докторов Маргеты, Бутовски и их команды дают представление о роли генетических вариантов и обещают их преобразование в лечение пациентов», — сказала Джоан В. Миллер, доктор медицинских наук, заведующий отделением офтальмологии Mass Eye and Ear, Massachusetts General Hospital и Brigham and Women's Hospital, заведующий кафедрой офтальмологии и профессор офтальмологии Дэвида Гленденнинга Когана в Гарвардской медицинской школе.


Доктор Бутовски и его лаборатория проводят исследования, изучающие каскад микроглии АРОЕ и роль варианта АРОЕ4 в регуляции микроглии при болезни Альцгеймера.


Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)