Доклиническое исследование Университета Южной Флориды (USF Health) неожиданно выявило ген Foxo1 как потенциальную мишень для лечения наследственной лимфедемы. Исследование, опубликованное 15 июля в The Journal of Clinical Investigation , было проведено с коллегами из Университета Тулейна и Университета Миссури.
Лимфедема - хроническое заболевание, при котором лимфатическая (лимфатическая) жидкость скапливается в мягких тканях под кожей, обычно в руках и ногах, - вызывает отек от незначительного до болезненно обезображивающего. Первичная или наследственная лимфедема встречается редко, присутствует при рождении и частично вызвана генетическими мутациями, которые регулируют нормальное развитие лимфатического клапана. Вторичная или приобретенная лимфедема вызывается повреждением лимфатической системы в результате хирургического вмешательства, лучевой терапии, травмы или паразитарной инфекции. В США лимфедема чаще всего поражает пациентов с раком груди с распространенностью от 10 до 40% после удаления лимфатических узлов и лучевой терапии.
Хотя лимфедему можно лечить с помощью массажа и компрессионного белья, не существует лечения для устранения его первопричины: накопления жидкости, которая в конечном итоге скапливается в лимфатической системе, как переполненная раковина с заблокированным стоком. Эта застойная лимфа вызывает воспалительную реакцию, которая может побудить соединительную и жировую ткань формировать и укреплять кожу, ограничивая движение и увеличивая риск повторных инфекций.
«Более позднюю стадию фиброза лимфедемы невозможно устранить», - сказал главный исследователь исследования Инь Ян, доктор философии, доцент кафедры молекулярной фармакологии и физиологии Медицинского колледжа Морсани USF Health. «Нацеливание на лимфатические клапаны на ранней стадии заболевания является одним из важнейших аспектов в определении эффективного лечения лимфедемы. Если болезнь прогрессирует слишком далеко, ее трудно повернуть вспять».
Потеря или дисфункция клапана, которая нарушает отток лимфатической жидкости, тесно связаны с лимфедемой у пациентов. Но никто не выяснил, можно ли вырастить новые клапаны или исправить неисправные.
Исследование, проведенное под руководством USF Health, показывает, что оба варианта возможны.
Группа доктора Янга выдвинула гипотезу о том, что белок, кодируемый геном Foxo1, играет ключевую роль в формировании лимфатических клапанов, основываясь на более раннем открытии USF Health процессов передачи сигналов в клетках, контролирующих формирование лимфатических клапанов. Исследователи показали, что удаление одного гена - специфичного для лимфатических сосудов Foxo1 - способствовало росту значительно большего числа клапанов как у молодых постнатальных мышей, так и у взрослых мышей, чем у контрольных однопометников без делеции Foxo1 . Более того, удаление Foxo1 на мышиной модели, имитирующей синдром лимфедема-дистихиаза человека, полностью восстановило как количество клапанов, так и функцию клапана.
«Приятно было видеть, что Foxo1 - единственный ген, о котором до сих пор сообщалось, который, будучи удаленным, вызывает образование большего количества лимфатических клапанов, вместо того, чтобы подавлять их рост», - сказал д-р Ян. «Мы фактически устранили потерю клапана и восстановили структуру и функцию дефектных клапанов в модели генетической мутации лимфедемы… Такое открытие делает исследование клинически значимым».
Лимфатическая система кровообращения - параллельная системе кровообращения кровеносных сосудов - помогает поддерживать здоровый баланс жидкости в организме, собирая и контролируя поток дополнительной лимфатической жидкости, которая вытекает из тканей. Эта сложная сеть продвигает водянистую лимфатическую жидкость, несущую белки, питательные вещества и разрушающие токсины иммунные клетки, по телу в одном направлении, прежде чем вернуть жидкость в циркулирующую кровь. Маленькие клапаны внутри лимфатических сосудов открываются и закрываются в ответ на силу, оказываемую лимфатической жидкостью, перемещая ее вперед и предотвращая обратный поток в ткани.
Среди основных результатов исследования:
Белок FOXO1 (кодируемый геном Foxo1 ) препятствует развитию лимфатических клапанов, подавляя многие гены, которые в совокупности вносят вклад в многоступенчатый процесс создания зрелого клапана. Доктор Ян сказал, что FOXO1 действует как тормоз для набора генов, формирующих клапаны. «После снятия тормоза все эти гены теперь могут быть экспрессированы, чтобы новые клапаны могли успешно расти».
Инактивация (нокаут) Foxo1 в лимфатических эндотелиальных клетках (LEC) молодых постнатальных мышей способствовала формированию клапана на нескольких стадиях. Сходным образом удаление LEC-специфического Foxo1 у взрослых мышей также увеличивало образование клапанов по сравнению с контрольными мышами без нокаута гена.
Модель синдрома лимфедема-дистихиаза на мышах имела на 50% меньше лимфатических клапанов, а остальные клапаны закрылись ненормально и демонстрировали обратный ток жидкости. Но когда Foxo1 был удален, количество клапанов увеличилось до тех же уровней, что и у здоровых контрольных мышей, и структура дефектных клапанов восстановилась до нормальной. Дальнейший анализ показал, что потеря Foxo1 также значительно улучшила функцию клапана в этой модели первичной лимфедемы человека у мышей .
Это исследование было поддержано грантами Национального института сердца, легких и крови, входящего в состав Национальных институтов здоровья. Джошуа Скаллан из USF Health, доктор философии, был ведущим автором.
