Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), рак с участием белых кровяных телец, известный как лимфоциты, является наиболее распространенным раком у детей, составляющим 25% всех диагнозов рака. Это также одна из основных причин смерти от рака у детей. Хотя показатели излечения улучшились благодаря химиотерапии, методы лечения рака токсичны. Выжившие сталкиваются с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, нейрокогнитивных дефектов, а также с повышенным риском развития вторичного рака в течение своей жизни.
Новое исследование, опубликованное в Американском журнале генетики человека, показывает, что дети, рожденные с генетической предрасположенностью к производству большего количества лимфоцитов , особенно по сравнению с другими типами белых кровяных телец , подвергаются более высокому риску развития ОЛЛ. Это открытие может помочь в разработке моделей риска для новорожденных, которые могут привести к стратегиям раннего вмешательства.
«Я надеюсь, что наше исследование поможет выявить при рождении детей с самым высоким риском лейкемии», - говорит автор-корреспондент Адам де Смит, доцент Центра генетической эпидемиологии Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии. член Универсального центра USC Norris. «Идеальной целью было бы, если бы скрининг новорожденных в будущем мог включать скрининг на предлейкоз».
Прошлые генетические исследования выявили более десятка участков в геноме, связанных с ОЛЛ детского возраста. Заметив, что эти пятна совпадают с местами в геноме, связанными с вариациями характеристик клеток крови, таких как количество лейкоцитов, команда USC была вдохновлена исследовать связь между перепроизводством лимфоцитов и риском развития ОЛЛ.
Исследование показало, что дети, которые генетически предрасположены к образованию большого количества лимфоцитов, имеют на 20 и более процентов повышенный риск развития ОЛЛ. Исследование также пролило свет на значение количества лимфоцитов по сравнению с другими ключевыми клетками крови.
«Наше исследование было первым, в котором искали генетические вариации, связанные с соотношением лимфоцитов к определенным другим клеткам крови - соотношением лимфоцитов к моноцитам, соотношением лимфоцитов к нейтрофилам и соотношением лимфоцитов к тромбоцитам», - сказал де Смит. «Кажется, что дело не только в генетической склонности производить большое количество лимфоцитов, но и в том, как эти числа соотносятся с другими типами клеток крови».
Опираясь на данные британского биобанка от более чем 400 000 человек, исследователи провели двухэтапное полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) признаков клеток крови с последующим анализом 2666 случаев ОЛЛ и более 60 000 контрольных.
Данные британского биобанка получены от взрослых европейского происхождения, но в США латиноамериканские дети особенно подвержены более высокому риску развития ОЛЛ, чем нелатиноамериканские дети. В будущем де Смит надеется сосредоточить исследование признаков кровяных телец специально на педиатрических и латиноамериканских популяциях.
Первичные и вторичные мутации ДНК, приводящие к лейкемии
ВСЕ возникает, когда ДНК в клетках костного мозга мутирует. Обычно клетки растут и умирают с заданной скоростью, но при ОЛЛ генетические мутации заставляют клетки костного мозга продолжать расти и делиться. Производство клеток крови выходит из-под контроля, и костный мозг производит незрелые клетки, которые развиваются в лейкемические белые кровяные тельца, называемые лимфобластами. Эти аномальные клетки не могут бороться с инфекцией и вытесняют здоровые лейкоциты , эритроциты и тромбоциты.
Считается, что болезнь возникла в результате двух событий. Примерно один из двадцати детей рождается с начальной генетической мутацией, известной как предлейкемический клон. В большинстве случаев эти предлейкозные клетки никогда не перерастают в лейкоз. Но у детей, у которых развивается ОЛЛ, вторая мутация вызвана биологическими событиями. Преобладающая теория состоит в том, что если иммунная система ребенка не может развиваться должным образом, могут произойти эти вторичные мутации, ведущие к лейкемии.
В исследовании USC излагаются две гипотезы о том, как гиперпродукция лимфоцитов может играть роль в событиях, ведущих к лейкемии. Дети, которые генетически предрасположены к гиперпродукции лимфоцитов, имеют увеличенный пул предлейкемических клеток и, следовательно, повышенные шансы возникновения вторичной мутации. Отдельная, но не исключающая друг друга гипотеза состоит в том, что перепроизводство лимфоцитов может повлиять на то, почему иммунная система не может нормально реагировать на инфекцию в раннем возрасте.
Оценка риска лейкемии может привести к ранней профилактике
Теории исследователей соответствуют преобладающей теории лейкемии детского возраста о «отсроченной инфекции» и текущим исследованиям по предотвращению возникновения болезни. Если в младенчестве дети недостаточно подвержены инфекциям и микробам, их иммунная система может быть неправильно настроена. С этой целью исследователи разрабатывают пробиотики, а также другие потенциальные вмешательства для предотвращения вторичных мутаций, ведущих к ОЛЛ.
В будущем де Смит предполагает, что оценка риска может быть присвоена новорожденным на основе генетических факторов риска, включая избыточную продукцию лимфоцитов, а также негенетических рисков, таких как рождение с высокой массой тела при рождении или запланированное кесарево сечение. Дети с высоким риском ОЛЛ могут получать ранние интервенционные методы лечения.
В соответствии с этим направлением исследований, де Смит будет участвовать в проведении крупнейшего на сегодняшний день исследования с использованием новорожденных клеток пуповинной крови для изучения предлейкемических клонов в утробе матери. Обнаружение наличия этих клеток также может в конечном итоге быть частью рутинного скрининга новорожденных на предмет риска ОЛЛ и, в конечном итоге, превентивных мер.
