Сепсис возникает, когда организм так усердно борется с инфекцией, что чрезмерно активированная иммунная система наносит вред собственным тканям пациента как побочный ущерб. В результате кровеносные сосуды могут стать негерметичными, и основные органы не могут получать кислород и питательные вещества, необходимые для поддержания жизни. Сепсис - основная причина того, что пациенты, в том числе многие с COVID-19, попадают в отделение интенсивной терапии. Это состояние, как известно, трудно поддается лечению, и не существует лекарств, которые помогают стабилизировать клеточный барьер, выстилающий кровеносные сосуды.
Исследователи школы медицины Сан-Диего Калифорнийского университета работают над тем, чтобы лучше понять, как организм контролирует проницаемость кровеносных сосудов и как они могут вмешаться, чтобы восстановить целостность кровеносных сосудов во время сепсиса, травм или других состояний.
Команда недавно обнаружила, что белок под названием HSP27 играет роль в регулировании утечки кровеносных сосудов. Чтобы помочь разрушить или создать барьер кровеносных сосудов, клетки добавляют и удаляют химические метки на HSP27.
Исследование, опубликованное 31 августа 2021 года в журнале Science Signaling , ставит новые потенциальные цели для разработки лекарств, укрепляющих барьеры кровеносных сосудов и предотвращающих потерю жидкости.
«Эта новая информация поможет нам разобраться в первопричине протекающих кровеносных сосудов, а не применять широкий подход, который может иметь много нецелевых эффектов», - сказала старший автор Джоанн Трехо, доктор философии, профессор фармакологии и медицины. помощник вице-канцлера Управления по делам факультета медицинских наук Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Барьеры кровеносных сосудов должны быть динамичными - достаточно проницаемыми, чтобы позволить иммунным клеткам выдавиться, например, до места инфекции, но не настолько проницаемыми, чтобы ситуация стала опасной для жизни. По словам Трехо, HSP27 связывается с белками, которые помогают формировать «скелет» клетки. Она и ее коллеги подозревают, что именно поэтому HSP27 может влиять на проницаемость кровеносных сосудов, укрепляя скелет клеток, поддерживающих барьер.
Трехо давно изучал рецепторы, связанные с G-белками (GPCR), белки, которые встроены в клеточные мембраны по всему телу, где они действуют как преобразователи сигналов, позволяя клеткам реагировать на внешнюю среду. GPCR играют решающую роль в большинстве биологических функций. Примерно треть всех терапевтических препаратов на рынке работают, потому что они влияют на сигналы GPCR.
В своем последнем исследовании команда обнаружила, что во время воспаления GPCR сообщают ферментам, называемым киназами, добавление химических (фосфатных) меток к HSP27. Метки нарушают структуру HSP27 таким образом, что разрушаются барьеры кровеносных сосудов. Когда HSP27 собирается заново, барьеры восстанавливаются. Исследователи подтвердили свои лабораторные исследования на мышах, где они обнаружили, что ингибирование HSP27 увеличивает утечку из кровеносных сосудов.
Одной из проблем нацеливания GPCR на лечение заболевания является тот факт, что большинство из них действуют как главные регуляторы, влияя на несколько различных функций клеток. Ингибирование одного GPCR может иметь множество непредвиденных последствий. Сосредоточившись дальше по потоку - нацеливаясь не на основной GPCR, а на отдельные цели, на которые он действует, например, HSP27, - команда Трехо надеется создать более точные препараты, стабилизирующие барьер кровеносных сосудов, и с меньшими побочными эффектами.
«Стало очевидным, что вы можете разработать различные молекулы, которые могут связываться с рецептором и« смещать »их - заставлять их очень специфическим образом передавать сигналы одним путям, но не другим», - сказал Трехо. «Это то, что мы называем предвзятым агонизмом, и это огромное преимущество для разработки лекарств. Это означает, что мы можем разработать не просто переключатель включения / выключения, но и лекарство, которое может« выключить »рецептор или восемь различных типов« включения ». Мы хотим иметь возможность настраивать, какие пути есть, и не трогать других ".
Команда планирует изучить дополнительные сигнальные пути клеток, которые помогают кровеносным сосудам повышать сопротивляемость травмам и воспалениям.
