Мания и депрессия относятся к аффективным расстройствам. Однако их симптомы и лечение сильно различаются. Мания сопровождается повышенным настроением, раздражительностью, агрессивностью, иллюзиями и галлюцинациями. При депрессии отмечается подавленное настроение: уныние, грусть, тоска, печаль, сопровождающееся поведенческими и вегетативными изменениями. Для маниакального состояния характерна гиперфункция центральных адренергических нейронов, для депрессивного — уменьшение активности адренергических систем мозга. Смена фаз при маниакально-депрессивном психозе, как полагают, отражает своеобразный колебательный процесс, когда ослабление функций медиаторных систем сменяется их компенсаторным усилением. Гипофункцию норадренергической системы связывают с понижением содержания норадреналина в некоторых областях мозга, изменением соотношения свободной (активной) и резервированной (неактивной) его форм, уменьшением возбудимости адренергических рецепторов.
При депрессиях существенно снижается и серотонинергическая передача. В частности, у больных уменьшается выделение основного метаболита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК). Причем выявляется четкая корреляция между ее снижением в спин-но-мозговой жидкости и такой причиной смерти, как суицид.
Связь между моноаминами в ЦНС и депрессией была выявлена при клиническом использовании резерпина в качестве средства против гипертонии (а ранее — шизофрении). У больных резерпин вызывал истощение запасов моноаминов в везикулах нейронов и угнетение моноаминергической передачи, что приводило к депрессии. Снижение активности катехоламинергической системы при депрессии не просто противоположно тем изменениям, которые описаны для шизофрении. При шизофрении преобладает усиление дофамин-ергической системы, а при депрессии — преимущественное подавление норадренергической и серотонинергической систем.
Эти данные подтверждаются эффективностью большой группы лекарственных средств — антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин, инказан и др.) в лечении депрессии, действие которых состоит либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингибировании их расщепления моноаминоксидазами.
Однако получены экспериментальные данные, которые, казалось бы, трудно согласуются с моноаминергической гипотезой депрессий. После начала приема антидепрессантов проходит несколько дней, прежде чем состояние больного начинает улучшаться, хотя изменения в синапсах отмечаются сразу же.
Длительное (но не единичное) введение крысам антидепрессантов (как ингибиторов МАО, так и трициклических) уменьшает содержание цАМФ в коре, повышенное предварительным введением агонистов p-адренорецепторов. На основе этих данных было сделано предположение, что антидепрессанты вызывают десенситизацию (3-адренорецепторов, в результате снижается синтез вторичного мессенджера — цАМФ. Впоследствии было обнаружено, что вещества, облегчающие депрессивное состояние больных, параллельно с десенситизацией уменьшают количество р, -адренорецепторов (но не Р2-). На первый взгляд эти данные противоречат норадренергической гипотезе депрессий. Однако увеличение рецепторов — естественный ответ на дефицит высвобождения медиатора. Количество (З-адренорецепторов, напротив, уменьшается в результате увеличения содержания синаптического норадреналина при длительном введении антидепрессантов.
Задержка терапевтического эффекта антидепрессантов происходит также из-за адаптивных изменений серотониновых рецепторов (особенно 5НТ1А). Как известно, активация 5НТ1А-рецепторов сопровождается снижением синтеза цАМФ, увеличением К+тока и гиперполяризацией мембраны. Одиночная доза избирательного ингибитора нейронального захвата серотонина (как и ингибитора МАО) увеличивает концентрацию внеклеточного серотонина в ядрах шва, ноне в регионах мозга, в которые проецируются нейроны ядер шва (фронтальная кора, стриатум). Эти региональные различия объясняются тем, что накопление внеклеточного серотонина в ядрах шва, вызванное ингибированием его нейронального захвата на уровне соматодендритных синапсов, активирует соматодендритные 5НТ1А-ауторецепторы. Это ведет к гиперполяризации серотонинергических нейронов, снижению скорости их разрядов и уменьшению высвобождения серотонина из терминалей аксонов (на уровне переднего мозга). При длительном же введении антидепрессантов увеличение концентрации серотонина в ядрах шва вызывает десенситизацию 5-ауторецепторов серотонинергических нейронов. В результате возрастают скорость разрядов этих нейронов и высвобождение серотонина из терминалей аксонов. В этих условиях блокада нейронального захвата серотонина в терминальных полях ведет к существенному увеличению внеклеточного серотонина, в частности во фронтальной коре.
Таким образом, нарушения моноаминергической передачи в мозге становится основной причиной депрессии. Поэтому мишенью всех известных антидепрессантов является центральная норадренерги-ческая и (или) серотонинергическая трансмиссия. Существенную роль в развитии подобных расстройств играет и дезинтеграция взаимодействия этих нейромедиаторных систем.
Эндокринная система и ее нарушения также вносят определенный вклад в формирование депрессий, в частности, гипоталамо-ги-пофизарно-адреналовая система с большим количеством связей, осуществляющих прямой и обратный контроль. Ключевая роль в этой системе принадлежит кортикотропин-рилизинг фактору (КРФ), способствующему высвобождению в кровь адренокортикотропного гормона (АКТГ). В свою очередь, АКТГ вызывает высвобождение глюкокортикоидов корой надпочечников. Наиболее известен из них у человека — гидрокортизон (кортизол). В норме увеличение кортизола в крови тормозит по принципу обратной связи секрецию АКТГ. При этом изменяется чувствительность глюкокортикоидных рецепторов мозга. Поэтому в норме секреция кортизола саморегулируется. Однако у многих депрессивных больных отмечается стойкое увеличение концентрации в плазме крови кортизола и уменьшенная секреция АКТГ. На этой аномалии основан дексаметазоновый тест (dexamethasone suppression test — DST). В норме при введении в организм аналога стероидного гормона — дексаметазона — подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и соответственно секреция кортизола. При депрессии этого не происходит: закономерного снижения кортизола не отмечается или реакция недостаточна — «положительный DST». При введении антидепрессантов у многих больных дексаметазоновый тест становится отрицательным. Полагают, что депрессия связана с дефектом регуляции секреции глю-кокортикоидов. Отмечается гипофункция глюкокортикоидных рецепторов мозга, уменьшение числа КРФ-рецепторов в переднем гипофизе. Хроническое введение антидепрессантов повышает чувствительность глюкокортикоидных рецепторов.
Вместе с тем глюкокортикоиды модулируют функции некоторых нейромедиаторов и (или) их рецепторов (ГАМК, серотонина, ацетилхолина, норадреналина). И наоборот, паравентрикулярное ядро гипоталамуса получает норадренергические и серотонинергические входы из ствола мозга, и их активация увеличивает высвобождение КРФ. Поэтому между КРФ и моноаминергической системой мозга существуют сложные реципрокные отношения.
Таким образом, основной причиной депрессии могут быть не нарушения в функционировании какой-либо одной системы, а дезинтеграция взаимодействия различных систем (гормональной, норад-ренергической, серотонинергической).
