Исследователи обнаружили, как гены, идентифицированные в результате полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), влияют на холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний, после сравнения нескольких моделей на животных с данными пациентов. Большая команда из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете , Университета Копенгагена, Bristol-Myers Squibb и нескольких других учреждений подробно описывает свои выводы в статье, опубликованной сегодня в журнале Cell Metabolism.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Они сообщают об идентификации первых известных людей с генетической потерей функции GALNT2 , нового гена, связанного с уровнями холестерина ЛПВП и триглицеридов через GWAS, а затем сравнивают эффект потери функции GALNT2 у людей, мышей и крыс. , и нечеловеческих приматов, чтобы понять, как этот ген влияет на метаболизм ЛПВП.
«GWAS определил много новых областей генома как новых и потенциально важных факторов, влияющих на связанные с заболеванием признаки, такие как уровни липидов, но найти конкретные гены в этих регионах и то, как они влияют на эти признаки, было очень сложно», - сказал ведущий автор исследования. , Дэниел Дж. Рейдер, доктор медицины , председатель отдела генетики Пенна и ведущий автор исследования. «Это исследование предоставляет один план того, как связать ген, связанный с GWAS, с клинически значимым фенотипом у разных видов».
Рейдер и его коллеги идентифицировали двух людей, несущих варианты GALNT2 в двух независимых семьях, которые полностью блокировали ферментативную функцию гена. Они сравнили уровни HDL-C у носителей этих вариантов с моделями дефицита или ингибирования GALNT2 на мышах, крысах и обезьянах и обнаружили, что все модели и люди имели низкие уровни HDL по сравнению с моделями с GALNT2 . Исследователи также стремились понять, как GALNT2 поддерживает уровни HDL-C, поскольку ген кодирует фермент, модифицирующий белки, путем добавления углеводов. Исследователи сравнили все белки в крови и печени - ткани, критически важной для регулирования уровней ЛПВП - у людей, мышей и крыс с GALNT2. дефицит для определения любых белков с пониженными модификациями, которые могут повлиять на уровни ЛПВП.
Совместная команда пришла к выводу, что у людей, мышей и крыс, лишенных GALNT2, снижена активность белка-переносчика фосфолипидов (PLTP) в крови, что указывает на GALNT2 как консервативный регулятор уровней HDL за счет его влияния на функцию PLTP.
«Роль как HDL, так и PLTP может играть в риске сердечных заболеваний, остается очень неясной. Эти данные добавляют новую морщину к вкладу PLTP в HDL через GALNT2 », - сказал Рейдер. Он также отметил, что прямой вклад GALNT2 в развитие сердечно-сосудистых заболеваний остается важным вопросом без ответа.
GALNT2 был одним из первых идентифицированных новых генов, связанных с HDL-C и триглицеридами в GWAS для определения липидных свойств крови. Несмотря на раннее вовлечение локуса GALNT2 , специфическая роль этого гена в уровнях HDL-C остается неуловимой. В предыдущем исследовании Рейдер и его коллеги идентифицировали 95 локусов, связанных с липидными признаками, у более чем 100000 субъектов.
Среди других авторов Пенна в этом исследовании - Сумит Хетарпал, Аванти Рагхаван, Эндрю Эдмондсон, Сесилия Витали, Вей Чжао, Амрита Варшини, Джон Миллар, Йосон Парк, Даниш Салехин и Кристофер Браун. Это исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (R01 HL111398, HL089309, P30-DK19525), Ресурсной программой по генной терапии NHLBI и наградой от Leducq Foundation (10CVD03).
