Чуть больше года назад Европейский Союз и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрили новый антиретровирусный препарат для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Ленакапавир — первый препарат, доступный пациентам, который предназначен для воздействия на защитную броню ВИЧ — капсид ВИЧ.
Международная группа исследователей во главе с медицинскими исследователями UNSW в Сиднее теперь располагает подробностями о том, как этот новый препарат доводит капсид ВИЧ до предела, останавливая распространение вируса. Молекулярные механизмы , которые они обнаружили, опубликованы в журнале eLife и могут помочь усовершенствовать и разработать более эффективные противовирусные методы лечения.
ВИЧ покрывает свой генетический материал белковой оболочкой, чтобы защитить вирус, поскольку он преобразует свою геномную РНК в ДНК на пути к ядру после проникновения в клетку-мишень. Ленакапавир, разработанный биофармацевтической компанией Gilead Sciences, был призван разрушить эту самую защиту, обеспечиваемую капсидом. Этот мощный препарат длительного действия является первым и пока единственным одобренным препаратом против ВИЧ, имеющим такой эффект.
«Тот факт, что капсид играет центральную роль на нескольких стадиях жизненного цикла вируса и, следовательно, представляет собой действительно хорошую мишень для лекарств, — это концепция, которая появилась только в последние годы», — сказал профессор Тилль Бёккинг, который возглавлял команду вместе с Доктор Давид Жак.
Строить их сложно, чтобы сломать
Объединив исследования клеточных инфекций с визуализацией одиночных молекул, исследователи показали, как ленакапавир нарушил жизненный цикл ВИЧ. Некоторые предположили, что препарат укрепляет капсид, чтобы зафиксировать вирус, тем самым предотвращая его заражение. Вместо этого команда увидела, что капсид, усиленный препаратом, на самом деле стал очень хрупким.
«Мы обнаружили, что эта гиперстабилизация фактически привела к преждевременному разрушению капсида, прежде чем вирус успел завершить преобразование своей РНК в ДНК», — сказал профессор Бёкинг.
В клетке-мишени капсид разрывается до того, как вирус достигнет ядра, в результате чего его генетический материал подвергается воздействию враждебной среды в цитоплазме клетки-хозяина. Чтобы изучить влияние ленакапавира на отдельные капсиды с течением времени, команда работала с неинфекционными ВИЧ-подобными частицами, вырабатываемыми клетками.
«С помощью нашей установки микроскопа мы можем наблюдать за целостностью капсидов. Контролируя высвобождение флуоресцентных меток, загруженных в капсид, мы можем точно определить, когда он треснет», — сказал доктор Уолш, один из ведущих авторов исследования.
Совместно с доктором Лео Джеймсом и другими коллегами из Лаборатории молекулярной биологии в Великобритании команда также исследовала построение новых капсидов, воссоздавая процесс, который будет происходить после того, как вновь созданные копии вирусного генома будут собраны для высвобождения из инфицированных клеток. клетки.
Они обнаружили, что ленакапавир нарушает целостность капсида на этой фазе жизненного цикла ВИЧ, а также ускоряет построение капсида, что приводит к ошибкам в построении. Образовавшиеся деформированные капсиды не могли закрываться должным образом и не могли защитить вирусный геном от атаки.
Это исследование не только разрешает споры о том, усиливают или ослабляют капсид препараты, направленные на капсид, открытый механизм также может быть использован для воздействия на другие вирусы, которые создают капсиды для защиты от защиты хозяина.
«Ленакапавир на несколько порядков лучше, чем любое другое соединение, воздействующее на капсид. Наши результаты дают действительно хорошее представление о том, как этот препарат может быть настолько невероятно эффективным», — сказал доктор Уолш.
