Новое исследование, проведенное учеными из Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (HICCC), выявило решающий фактор, который может привести к распространению опухолевых клеток в печень. Работа, опубликованная в текущем выпуске журнала Nature Cancer , указывает на стратегии, которые могли бы помочь в лечении этих часто устойчивых опухолей.
Многие виды рака могут распространяться или метастазировать в ткани, отличные от тех, в которых они возникли, но печень является одним из худших мест для них. «Клинические наблюдения показывают, что пациенты с метастазами в печени в целом чувствуют себя плохо, [и] они также плохо реагируют на все виды лечения», — говорит Бенджамин Изар, член HICCC и старший автор нового исследования. изучать.
Связь между ферментами, раком и инсулином
Чтобы попытаться понять, почему, Изар и международная команда сотрудников искали факторы, которые могут направлять раковые клетки в печень. Ученые сначала создали библиотеку выращенных в лабораторных условиях клеток меланомы, в которой из генома каждой клетки был удален один из нескольких сотен ферментов.
Конкретные ферменты, на которые они нацелены, называемые киназы, имеют решающее значение для многих аспектов биологии опухолевых клеток. Поместив модифицированные клетки в модель меланомы на животных, а затем ища метастатические опухоли, идентифицировали киназы, которые могут быть вовлечены в распространение рака.
Удаление различных киназ «похоже, не изменило количество метастазов в легких, а только в печени», говорит Изар. Присмотревшись, исследователи обнаружили, что потеря киназы под названием Pip4k2C делает клетки меланомы особенно склонными к колонизации печени.
По совпадению, работа другой группы недавно предположила, что Pip4k2C участвует в регуляции реакции клеток на инсулин. Команда Изара предположила, что богатая инсулином среда печени привлекает эти клетки.
Противораковое лекарство повышает уровень глюкозы в крови, привлекая раковые клетки в печень
Команда использовала CRISPR-Cas9 для удаления Pip4k2c из клеток меланомы и обнаружила, что инсулин делает эти клетки более чувствительными к активации пути PI3K/AKT, который имеет решающее значение для роста рака. Основываясь на этих знаниях, команда Изара выдвинула гипотезу, что использование ингибитора PI3K отключит активированный путь, ограничивая метастазирование в печень.
Однако, когда они использовали ингибитор PI3K для лечения мышей с удаленными клетками меланомы Pip4k2c, они увидели увеличение, а не уменьшение метастатической нагрузки.
«Мы обнаружили, что да, мы ингибировали путь PI3K в раковых клетках, но мы более эффективно ингибировали PI3K в клетках нормальной ткани печени», — говорит Изар. Это повысило уровень глюкозы в крови животных , что, в свою очередь, резко увеличило уровень инсулина в печени, создав еще более благодатную почву для раковых клеток .
Другая серия экспериментов выявила способ блокировать этот эффект с помощью двух разных механизмов. Когда уровень сахара в крови мышей поддерживался на низком уровне либо с помощью лекарств от диабета, либо с помощью кетогенной диеты , модифицированные клетки меланомы больше не могли засеивать печень, а ингибитор PI3K был более эффективен в предотвращении метастазирования в печень.
Благодаря международному сотрудничеству с академическими и отраслевыми партнерами группа Изара проанализировала данные молекулярного профиля опухолевых клеток тысяч пациентов с меланомой и обнаружила, что механизмы, обнаруженные в экспериментах на мышах, вероятно, также действуют и на людях.
Снижение уровня сахара в крови может уменьшить распространение рака на печень
Изар предупреждает, что результаты исследований на животных и клеточных культурах не доказывают, что тот же подход будет работать на людях, но он и его коллеги надеются получить больше данных для поддержки возможного клинического исследования. «Вполне возможно, что назначение пациентам с метастазами в печени комбинации ингибитора PI3K и сахароснижающей терапии может снизить метастатическое бремя в печени», — говорит Изар.
Он добавляет, что «возможно, мы могли бы также повысить эффективность иммунотерапии, которая обычно менее полезна у пациентов с метастазами в печени, поэтому я думаю, что есть разумный шанс, что в конечном итоге это можно будет использовать и в клинических целях».
