Ученые сообщают, что «гуманизированная» модель мыши, оснащенная иммунной системой пациента, которому требуется трансплантация органа, превосходит существующие меры по определению лучшего потенциального живого донора.
Они называют новый подход «иммунобиологическим алгоритмом», который дает всестороннюю перспективу того, как иммунная система пациента будет реагировать на ткани каждого потенциального живого донора , - говорит доктор Анатолий Хоружско, иммунолог Медицинского колледжа Джорджии и онкологического центра Джорджии.
Текущий стандарт, HLA, или человеческий лейкоцитарный антиген , тестирование используется для сравнения потенциального реципиента и донора ряда белков на поверхности их клеток, которые дают представление о том, насколько агрессивно иммунная система реципиента может отреагировать на новый орган.
Ученые провели тщательное сравнение двух подходов в исследовании, опубликованном в журнале Frontiers in Immunology, и лучший донор, выявленный в ходе тестирования HLA, в конечном итоге вызвал сильнейший иммунный ответ, что означает повышенный риск отторжения органа и необходимость в дополнительных лекарствах. чтобы попытаться сдержать этот иммунный ответ.
«Мы создаем ситуацию, очень близкую к реальности, с трансплантацией почки или любого типа трансплантации органов» , - говорит автор-корреспондент Хоружско. «Мы видим реакцию Т-клеток, CD8 + Т-клеток, клеток-киллеров, многих факторов, которые потенциально могут убивать трансплантированную почку», - говорит он, отмечая, что всесторонняя оценка показывает реакцию антигенов, которые даже не были названы, но чей коллективный иммунный ответ очевиден.
«В этом вся прелесть», - говорит доктор Лаура Маллой, руководитель отделения нефрологии MCG, давний соавтор Хоружско и соавтор новой статьи. «Это более комплексное, конкретное тестирование».
Наша кровь содержит все компоненты иммунной системы, и для построения модели иммунной системы пациента команда Хоружско, которая разработала эту систему с нуля за последние пять лет, выделяет те компоненты, которые даются мышам без иммунитета. система. Для каждого потенциального донора создается гуманизированная модель мыши , затем каждой мыши передается кровь каждого потенциального донора и измеряются различные иммунные ответы. Дополнительная модель используется для контроля собственной крови пациента.
Для этого исследования они также использовали кровь неродственного мужчины из местного банка крови в качестве положительного контроля, потому что маловероятно, что совпадение будет хорошим, и двух связанных добровольцев - большинство живых доноров являются членами семьи - в качестве потенциальных доноров. Член семьи мужского пола был выбран в качестве пациента, а родственники мужского и женского пола были потенциальными донорами.
В то время как живые доноры органов остаются небольшой частью доноров органов в целом, у одного человека может быть несколько, часто членов семьи, желающих пожертвовать почку, отмечает Маллой.
В этом реалистичном сценарии стандартное HLA-типирование и гуманизированная модель мыши определили различных потенциальных доноров как наиболее подходящих. Один, выбранный с помощью HLA-типирования, вызывал такие реакции, как активация высокотоксичных белков гранзима B и перфорина CD8 + Т-клетками. а также ключевые гены, участвующие в отторжении трансплантата, обнаруженные в изобилии на Т- и В-клетках, оба имеют решающее значение для иммунного ответа, пишут исследователи. Т-клетки считаются движущими силами иммунного ответа и, как известно, играют важную роль в иммунной атаке на трансплантированный орган. В-клетки производят плазматические клетки, которые вырабатывают антитела против конкретных захватчиков, и именно так иммунная система реципиента может рассматривать донорский орган. Основная проблема с ограничениями текущего тестирования заключается в том, что, хотя типирование HLA может показать несоответствие антигена между донором и реципиентом, это не так. «Я не могу сказать вам, какой иммунный ответ это несоответствие вызовет между двумя людьми», - говорит Хоружско, отмечая потенциально огромные индивидуальные различия в иммунном ответе. По словам Хоружско, несоответствия могут варьироваться от катастрофических до незначительных.
«Ваша иммунная система может быть не такой реактивной, как моя», - говорит Хоружско. «Текущий анализ не говорит мне, насколько сильным может быть результирующий иммунный ответ».
Имеющиеся данные указывают на то, что около 18% отторжений трансплантата почки являются результатом этих несоответствий, а около 38% - результатом антигенов, которые не являются частью HLA-типирования.
Также существует множество ключевых иммунных факторов, которые HLA-типирование не измеряет, например влияние антигенов, не относящихся к HLA, включая такие молекулы, как MICA - ген А, связанный с цепью класса I главного комплекса гистосовместимости, - присутствующих на поверхности практически всех клеток, которые являются частью наш врожденный иммунитет, и которые немедленно распознают посторонние вещества в организме от микробов до инородных органов. Известно, что MICA распознает пересаженные органы и способствует выработке антител, которые могут их повредить или разрушить. Кроме того, HY-антигены, обнаруженные у мужчин, которые также, как было установлено, запускают В- и Т-клетки, особенно когда у пациента мужского пола есть донор женского органа, и, как было показано, предсказывают болезнь трансплантат против хозяина у пациентов мужского пола. Исследования показывают, что донорами чаще всего являются женщины, а реципиентами - мужчины.
Они говорят, что модель гуманизированных мышей может быть использована при оценке любого типа трансплантации органов, а также для трансплантации стволовых клеток при раке, аутоиммунных заболеваниях и других состояниях, когда используются донорские клетки.
Чтобы продолжить измерение его эффективности, проводится небольшое клиническое испытание, в котором результаты модели гуманизированных мышей сравниваются с результатами стандартной оценки, затем реципиент трансплантата отслеживается, чтобы увидеть, какая оценка наиболее предсказывала успех трансплантата и проблемы с отторжением.
По словам Маллоя, иммунный ответ редко возникает немедленно, но более вероятно, что они узнают, как реагирует иммунная система реципиента, за 7-14 дней, а могут пройти годы.
По данным United Network for Organ Sharing, гуманизированная модель мыши в настоящее время занимает не менее двух недель для формирования иммунной системы реципиента, поэтому в настоящее время ее можно использовать только для живых родственных доноров, а не для доноров трупов, которые по-прежнему составляют большинство доноров. Однако Хоружско надеется, что в будущем будет возможно более широкое применение.
Он отмечает, что растущее понимание того, как работает иммунная система и тысячи задействованных факторов, позволило им более широко взглянуть на иммунный ответ и то, как он может повлиять на пересаженный орган и пациента.
В то время как бригада трансплантологов уже работает над тем, чтобы дать как можно меньшее количество лучших лекарств отдельному пациенту, иммунодепрессанты делают пациента более уязвимым как для инфекций, так и для рака, и более полное понимание иммунного ответа должно дополнительно уточнить важные - говорит Маллой, - это процесс отбора лекарств.
«Это главная идея, - говорит Маллой. «Это не только лучшее совпадение, это меньше лекарств и расходов для получателя, а также больше шансов на успех как для получателя, так и для донора».
По данным UNOS, в 2020 году было проведено 33 310 трансплантаций от умерших доноров по сравнению с 5726 трансплантатами от живых доноров. По данным UNOS, почка - это наиболее часто пересаживаемый орган от живого донора. Реже сегменты печени, которые могут регенерироваться, а также матка или другие сегменты органов передаются живыми людьми, сообщает UNOS.
