Мутации в новом гене ответственны за тяжелые заболевания печени у детей

Новые результаты показали, насколько важен ген FOCAD для поддержания здоровой печени, особенно у детей. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics , ученые обнаружили, что дети, несущие мутации потери функции в FOCAD, имеют раннюю педиатрическую форму цирроза печени, которая может быть опасной для жизни. Исследование было проведено учеными из Сингапурского института генома A*STAR (GIS) в сотрудничестве с больницами и институтами семи стран (Индия, США, Саудовская Аравия, Пакистан, Португалия, Бразилия и Франция).

Заболевания печени становятся серьезной проблемой для здоровья и, по оценкам, являются пятой по распространенности причиной смерти во всем мире. Систематический обзор исследования глобального бремени болезней выявил 1,32 миллиона смертей от цирроза печени в 2017 году, что составляет более двух процентов от общего числа смертей в мире. Цирроз печени обычно диагностируется в позднем возрасте, и традиционно считается, что он вызван факторами окружающей среды, такими как неправильное питание, вирусный гепатит или злоупотребление алкоголем.

В сотрудничестве с клиницистами по всему миру команда объединила классические инструменты, такие как менделевская генетика и модели животных, с современными технологиями , такими как глубокое секвенирование и современные инструменты редактирования генов, чтобы определить, что ген FOCAD незаменим для поддержания здоровья печени у людей. люди. Мутации в этом гене вызывают ранее не зарегистрированную форму цирроза печени. Обнаружение одного гена или моногенного нарушения, которое приводит к циррозу печени в детском возрасте, указывает на сильный генетический компонент заболевания печени , который ранее был неизвестен.

В ходе дальнейшего анализа они обнаружили, что FOCAD функционирует как часть молекулярного механизма контроля качества, который помогает в трансляции — фундаментальном клеточном процессе, посредством которого производятся белки. Было обнаружено, что основные клетки печени, гепатоциты, в значительной степени зависят от этого механизма по сравнению с другими типами клеток. Это первый случай, когда этот зависящий от перевода механизм контроля качества влияет на здоровье печени.

Группа также обнаружила цитокин CCL2, который вырабатывается в избытке у пациентов с дефицитом FOCAD и может играть ключевую роль в прогрессировании цирроза печени . Доктор Рикардо Морено Траспас, научный сотрудник Лаборатории генетики человека и терапии в ГИС и первый автор исследования, объяснил: «Мутации FOCAD приводят к перепроизводству ряда белков, которые могут быть ключевыми факторами в прогрессировании болезни. Одним из примеров является сигнальный медиатор CCL2, который привлекает иммунные клетки и способствует воспалению печени. Лекарства, нацеленные на этот или аналогичные кандидаты, являются потенциальными точками терапевтического вмешательства для пациентов с циррозом».

Профессор Бруно Реверсейд, старший руководитель группы GIS и соответствующий автор исследования, прокомментировал: «Мы сообщаем о клиническом влиянии рецессивных вариантов потери функции в гене FOCAD и предоставляем доказательства важности пути наблюдения мРНК SKI. для гомеостаза печени. В исследовании также представлена ​​первая животная модель заболевания человека, а также биологические системы in vitro , которые в настоящее время используются в качестве платформ для выявления и проверки новых антифиброзных терапевтических мишеней».

Профессор Патрик Тан, исполнительный директор GIS, сказал: «Знания и инструменты, полученные в этом исследовании, могут помочь в разработке инновационных методов лечения более распространенных форм заболеваний печени, таких как жировая болезнь печени и рак печени . данные также помогут клиницистам выявлять новых пациентов с этим синдромом, лучше понимать клеточные и молекулярные механизмы заболевания и, следовательно, обеспечивать более точный диагноз, прогноз и лечение».