При лечении агрессивных лимфом и рака крови (лейкоза) все чаще используются Т-клетки химерных антигенных рецепторов (CAR T-клетки). Для этой терапии у пациентов берут иммунные клетки и программируют их с помощью генной инженерии для обнаружения белков в клетках злокачественной опухоли.
Вернувшись в организм, CAR Т-клетки затем борются с раковыми клетками. Из-за некоторых тяжелых побочных эффектов эта терапия требует особой осторожности и длительного пребывания в больнице. Поэтому ученые из университетской больницы Кельна исследуют новые механизмы, которые сделают иммунотерапию на основе CAR-T-клеток более эффективной и безопасной.
Команда под руководством доктора Маркуса Хмелевского из Центра молекулярной медицины Кельна (CMMC) теперь представляет новую стратегию, позволяющую сделать иммунотерапию на основе CAR-T-клеток более эффективной и безопасной. Исследование «Переключение анти-CD19/CTLA-4 повышает эффективность и селективность CAR Т-клеток, нацеленных на DLBCL с повышенной регуляцией CD80/86», было опубликовано в журнале Cell Reports Medicine .
От кровати до скамейки
Эта стратегия основана на исследовании тканей пациентов с лимфомой, проходивших лечение в I отделении внутренних болезней Университетской больницы Кёльна. Исследовательская группа обнаружила увеличение количества поверхностных белков CD80 и CD86 в опухолевых клетках.
Столь большое количество этих белков не обнаружено в здоровых В-лимфоцитах (В-клетках), пораженных клетках иммунной системы при лимфомах. В отличие от ранее доступных методов лечения Т-клеток CAR, которые обычно нацелены только на поверхностный белок CD19, исследователи использовали две конструкции CAR с разными целевыми белками, которые дополняют друг друга, чтобы активировать Т-клетки против опухолевых клеток. CD19 был выбран в качестве мишени для первой конструкции CAR, поскольку он присутствует во всех В-лимфоцитах.
Другой мишенью является CD80/CD86, который встречается на злокачественных В-лимфоцитах. С этой целью исследователи использовали связывающий домен — белковую последовательность, которая может распознавать и связывать как CD80, так и CD86 по принципу «замок и ключ».
Обе конструкции CAR работают вместе как переключатель «И», который позволяет Т-клетке CAR полностью активироваться и бороться с клеткой-мишенью только в том случае, если оба поверхностных маркера обнаружены. Это не повреждает нормальные В-клетки, которые обладают только маркером CD19, как в случае с одобренной на сегодняшний день терапией CAR T-клетками. Это позволяет нормальным В-клеткам продолжать свою важную работу как часть иммунной системы.
Это также работает и наоборот — если только вторая конструкция CAR связывается с CD80 или CD86, но связывания с CD19 нет.
«Наши CAR-Т-клетки демонстрируют более дифференцированную и длительную стимуляцию посредством биологического переключателя «И». Они борются с раковыми клетками более эффективно, чем ранее одобренные подходы CAR T-клеток, и в то же время не наносят вреда здоровым B-лимфоцитам и другим CD19-положительным клеткам», — подводит итоги Фабиан Принц, ведущий автор исследования и студент-медик во время своей клинической стажировки. результаты.
Результаты были достигнуты в лаборатории с использованием клеточных культур, а также моделей на мышах. «Наши следующие шаги на ближайшие годы ясны: подготовка клинического исследования и тестирование предлагаемой стратегии на пациентах с В-клеточной лимфомой», — сказал Хмелевски.
«Доклинический успех нашего подхода CAR T-клеток является примером важности трансляционных исследований, которые распознают реальные проблемы пациентов, переводят их в научные проблемы, которые можно решить в лаборатории, и находят решения посредством экспериментов».
