Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Новое понимание механизма красных кровяных телец предлагает ключи к лечению серповидно-клеточной анемии

2020-09-17 12:43:55

Гематологи Детской исследовательской больницы Сент-Джуда обнаружили ключевые молекулярные детали того, как генетические варианты в кроветворном аппарате позволяют некоторым людям сохранять способность генерировать красные кровяные тельца с формой гемоглобина, которая обычно экспрессируется только до рождения. Сохранение экспрессии гемоглобина плода после рождения может защитить пациентов от пагубных последствий мутаций, вызывающих бета-талассемию и серповидно-клеточную анемию. Полученные данные уже помогают в разработке генной терапии. Работа была опубликована в Интернете сегодня в журнале Nature Genetics .


У плода есть другая форма гемоглобина, которая сильнее связывает кислород, что позволяет им процветать в среде матки с низким содержанием кислорода. Исследователи разрабатывают генную терапию, при которой собственные кроветворные клетки пациента, называемые гемопоэтическими стволовыми клетками или HSC, генетически перепрограммируются, чтобы способствовать выработке защитного фетального глобина после рождения, а не переходить в аберрантную взрослую форму.


«Более 50 лет назад исследователи наблюдали, что люди с бета-талассемией или мутациями серповидноклеточной анемии, которые также унаследовали генетический вариант, который давал им постоянно высокий уровень гемоглобина плода, не болели так же сильно», - сказал автор-корреспондент Митчелл Вайс, доктор медицинских наук. , Кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой гематологии Св. Иуды. «Итак, это было святым Граалем - выяснить, как использовать лекарства или генетические манипуляции для терапевтического повышения гемоглобина плода при этих распространенных серьезных заболеваниях.


«Наше текущее исследование основано на огромном количестве предшествующих исследований, чтобы предложить важные, терапевтически релевантные сведения о механизмах, с помощью которых эти варианты подавляют переход от гемоглобина плода к гемоглобину взрослого», - добавил Вайс.


Картирование генетического аппарата гемоглобина плода


Исследователи нанесли на карту генетический механизм, контролирующий, как шесть вариантов, устойчивых к гемоглобину плода, ингибируют переключение гемоглобина плода на взрослый. Эти варианты либо разрушают регуляторную ДНК, которая подавляет гемоглобин плода, либо создают новые регуляторные последовательности, которые активируют его.


«Гены контролируются балансом между активацией и подавлением», - сказал первый автор Филип Дёрфлер, доктор философии, гематологии Св. Иуды. «Наша работа показывает, как уникальное взаимодействие между активаторами и репрессорами в конечном итоге контролирует экспрессию гемоглобина плода».


В ходе работы были идентифицированы две различные активаторные последовательности, каждая из которых спарена с ближайшей репрессорной последовательностью. Экспрессия гемоглобина плода включалась с помощью редактирования генома для нарушения репрессорной последовательности и выключалась путем разрушения активатора.


Лечение генной терапии для включения гемоглобина плода


Непосредственная близость последовательностей активатора и репрессора имеет важное терапевтическое значение для лечения бета-талассемии и серповидно-клеточной анемии. Исследователи уже разрабатывают клинические испытания метода редактирования генов, который нарушает связывание репрессора, но при этом позволяет включить ген гемоглобина плода. Этот подход к редактированию генома должен быть точным, чтобы не нарушать соседнюю последовательность активатора.


«Теперь мы понимаем, что, поскольку эти сайты активатора и репрессора расположены так близко друг к другу, когда мы выполняем редактирование генов, чтобы манипулировать ими, мы должны быть осторожны, чтобы, пытаясь вмешаться в репрессор, мы не заблокировали активатор», - сказал Вайс. сказал.


Цель исследователей - взять гемопоэтические стволовые клетки у пациентов с серповидно-клеточной анемией или бета-талассемией, отредактировать клетки, чтобы разрушить сайт связывания репрессора, и вернуть их пациентам. Эритроциты, вырабатываемые этими стволовыми клетками, будут склонны экспрессировать больше гемоглобина плода, что облегчит болезнь.


Одна и та же генетическая стратегия повышения гемоглобина плода может лечить как серповидно-клеточную анемию, так и бета-талассемию. Хотя эти два заболевания различаются генетически, оба связаны с мутациями гена взрослого гемоглобина, которые нарушают его функцию или экспрессию.

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)