Используя мощные, недавно разработанные клеточные культуры и мышиные модели спорадической болезни Паркинсона (БП), группа исследователей из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании продемонстрировала, что иммунотерапия с помощью специфически направленных антител может блокировать развитие и распространение патологии БП в головном мозге. Перехватывая искаженные и неправильно свернутые альфа-синуклеиновые (α-син) белки, которые входят и распространяются в нейронах, создавая агрегаты, исследователи предотвращают развитие патологии, а также обращают вспять некоторые эффекты уже существующего заболевания. Сгустки α-син, называемые тельцами Леви, в конечном итоге убивают пораженные нейроны, что приводит к клинической болезни Паркинсона. Их работа появится на этой неделе в Cell Reports .
Тельце Леви (коричневое) из мозга пациента с болезнью Паркинсона.
Кельвин Лук, доктор философии; Вирджиния Ли, доктор философии, Медицинская школа Перельмана
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Предыдущие исследования старшего автора Вирджинии М.Ю. Ли, доктора философии , и ее коллег из Центра исследований нейродегенеративных заболеваний (CNDR) Пенна продемонстрировали новую патологию БП, при которой неправильно свернутые α-син-фибриллы инициируют и распространяют тельца Леви посредством передачи от клетки к клетке. . Это было достигнуто с использованием синтетически созданных α-син фибрилл, которые позволили им наблюдать, как патология Паркинсона развивалась и распространялась у мышей и нейронов в чашке. Настоящее исследование является доказательством концепции того, как эти модели могут быть использованы для разработки новых методов лечения БП.
«Когда мы создали эти модели, первое, что пришло в голову, - это иммунотерапия, - говорит Ли, директор CNDR и профессор патологии и лабораторной медицины. «Если вы сможете выработать антитела, которые остановят распространение, у вас будет способ, по крайней мере, замедлить прогрессирование БП». В текущей работе, поясняет она, используются антитела, которые были созданы и охарактеризованы ранее в CNDR, чтобы увидеть, уменьшат ли они патологию как в культуре клеток, так и в моделях на животных.
Команда Ли сосредоточилась на моноклональных антителах против α-синуса (MAb). «В моделях на животных, - объясняет Ли, - мы хотим задать вопрос: можем ли мы уменьшить патологию, а также спасти потерю клеток, чтобы улучшить поведенческий дефицит?»
Используя ранее созданную модель спорадической БП на мышах, исследователи провели доклинические исследования как по профилактике, так и по вмешательству. Для профилактических исследований они вводили синтетические предварительно сформированные фибриллы α-syn мыши нормальным мышам дикого типа в качестве контроля, а затем немедленно обрабатывали мышей Syn303, одним из используемых MAb (или IgG, другим типом обычных антител, для контрольные мыши).
Контрольная группа без введения MAb показала патологию PD во многих областях мозга с течением времени, в то время как мыши, получавшие Syn303, показали значительно меньшую патологию в тех же областях. Для интервенционных исследований они лечили мышей PD Syn303 через несколько дней после инъекции фибрилл, когда тельца Леви уже присутствовали. Они обнаружили, что прогрессирование патологии было заметно снижено у мышей, получавших Syn303, по сравнению с мышами, которые не получали Syn303.
«Но есть некоторые ограничения на эксперименты на живых мышах, поскольку сложно непосредственно изучить механизм того, как это работает», - говорит Ли. «Чтобы сделать это, мы вернулись к модели клеточной культуры, чтобы спросить, действительно ли антитело предотвращает поглощение неправильно свернутого α-синуса». Эксперименты на клеточных культурах показали, что MAb предотвращают захват неправильно свернутых α-син фибрилл нейронами и резко снижают рекрутирование естественного α-синуса в новые агрегаты тельцов Леви.
