Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Penn Study проверяет человеческую генную терапию на модели редкого метаболического нарушения

2021-01-27 18:23:51

Исследователи ближе к поиску лучшего способа лечения детей с редким метаболическим расстройством, называемым MPS I. Оно вызвано дефицитом ключевого фермента IDUA, необходимого для расщепления сложных сахаров в клетках. MPS I в конечном итоге приводит к аномальному накоплению остатков сахара и гибели клеток. Двумя основными методами лечения являются трансплантация костного мозга и внутривенная заместительная ферментная терапия; однако оба они лишь незначительно эффективны или клинически непрактичны, особенно когда болезнь проникает в центральную нервную систему (ЦНС).


В рамках продолжающейся доклинической программы с использованием генной терапии, чтобы помочь клеткам восстановить нормальный уровень IDUA, исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании показали, что воздействие человеческого белка IDUA на ранних этапах жизни модели собак MPS I увеличивало иммунитет. толерантность к чужеродному гену. Обычно собаки вызывают сильный иммунный ответ на белок IDUA человека, что затрудняет проверку эффективности генной терапии. В этом месяце команда опубликовала свои выводы в журнале Molecular Genetics and Metabolism.


У собак, которые в раннем возрасте подверглись воздействию человеческого белка IDUA, генную терапию можно было протестировать без вмешательства иммунного ответа. Когда ген был доставлен в мозг у этих иммунотолерантных собак, исследователи наблюдали широкую экспрессию фермента и разрешение поражений мозга, которые обычно возникают у пациентов с MPS I.


«Наш подход позволяет тестировать новые методы лечения генов человека на соответствующих моделях животных, а также может иметь клиническое применение для предотвращения иммунных ответов на заместительную терапию генами и белками», - сказал первый автор Кристиан Хиндерер, доктор философии , старший исследователь, работающий над завершением своего медицинского исследования. степень в программе MD-PhD в Пенсильвании. Хиндерер, старший автор Джеймс М. Уилсон, доктор медицины, доктор философии , профессор медицины и педиатрии и директор Центра лечения сирот в Пенсильвании, и соавтор Пенна Марк Хаскин, доктор философии, доктор медицины , работали с гончими Плотта, у которых естественно возникает МПС I. Эти собаки изначально использовались для разработки альдуразима, вещества, используемого в заместительной ферментной терапии, которое расщепляет фрагменты белка, оставшиеся в клетках.


MPS I является частью семейства из примерно 50 редких наследственных заболеваний, отмеченных дефектами лизосом, компартментов внутри клеток, заполненных ферментами для переваривания больших молекул. Если один из этих ферментов мутирует, молекулы, которые обычно разрушаются лизосомами, накапливаются внутри клетки, а их фрагменты не рециркулируются. Многие из отдельных расстройств МПС имеют общие симптомы, такие как проблемы со зрением и слухом, грыжи и проблемы с сердцем. По оценкам групп пациентов, в США 1 из 25 000 родов приводит к той или иной форме MPS. Ожидаемая продолжительность жизни значительно варьируется для людей с МПС I, но люди с наиболее тяжелой формой редко живут более 10 лет.


Собаки с MPS I имеют такие же функции ЦНС, сердца и мозга, как и люди с MPS I. Модель собаки лучше, чем модели мыши для доставки гена IDUA в мозг, потому что мозг собаки по размеру ближе к человеческому и лучше воспроизводит человеческие заболевания.


Модели на животных, которые точно имитируют болезнь человека, необходимы для доклинической оценки генной и белковой терапии. Однако эти исследования могут быть осложнены чрезмерным иммунным ответом на человеческие гены. В этой статье команда продемонстрировала, что собаки с генетическим дефицитом IDUA стали иммунологически толерантными к IDUA человека благодаря раннему воздействию этого фермента.


Команда использовала вектор аденоассоциированного вируса (AAV) для введения нормального человеческого IDUA в глиальные и нейрональные клетки головного и спинного мозга собак. Их цель состояла в том, чтобы лечить проявления MPS I. в ЦНС у источника. После однократной инъекции вектора AAV9, экспрессирующего последовательность гена IDUA человека, в спинномозговую жидкость, они увидели, что экспрессия фермента в спинномозговой жидкости превысила нормальный уровень, и полностью исчезли характерные для MPS I.


Эти исследования могут помочь в планировании и разработке первых испытаний на людях. REGENXBIO Inc., которая имеет эксклюзивную лицензию на определенные ключевые технологии, связанные с AAV, от Penn, участвует в планировании исследований по тестированию лечения MPS I.


Эта работа была поддержана грантом REGENXBIO и Национальных институтов здравоохранения (P40-OD010939, DK54481).

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)