Путь, называемый «развернутый белковый ответ», или UPR, способ ответа клетки на развернутые и неправильно свернутые белки, помогает опухолевым клеткам избежать запрограммированной гибели клеток во время развития лимфомы.
Связанные изображения
UPR
Как PERK-зависимое плечо UPR, как полагают, способствует Myc-зависимому онкогенезу. Повышенные уровни c-Myc увеличивают количество синтезируемых белков, в том числе клиентских белков, которые попадают в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) и складываются шаперонами (вверху). Дисбаланс клиентских белков и шаперонов вызывает активацию киназы PERK. PERK, в свою очередь, фосфорилирует фактор трансляции eIF2a, который снижает скорость синтеза белка. Кроме того, фосфорилирование eIF2a увеличивает фактор транскрипции ATF4, который активирует процесс аутофагии (внизу). Было показано, что аутофагия предотвращает гибель клеток. Следовательно, комбинированные эффекты PERK и eIF2a на синтез белка и аутофагию способствуют снижению гибели клеток, тем самым способствуя выживанию опухолевых клеток и прогрессированию лимфомы.
Фото: Константинос Куменис, доктор философии, Медицинский факультет Перельмана, Пенсильванский университет.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Исследования, проводимые Лори Харт, доктором философии, научным сотрудником и Константиносом Куменисом , доктором философии, доцентом и директором исследовательского отдела отделения радиационной онкологии из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и Давиде Руджеро , доктор философии, доцент кафедры урологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, впервые показывает, что UPR активен у пациентов с лимфомами человека и мышей, генетически выведенных с целью развития лимфом . Важно отметить, что когда UPR инактивирован, клетки лимфомы легко подвергаются клеточной гибели. Их результаты появятся в Интернете в Журнале клинических исследований и будут опубликованы в выпуске за декабрь 2012 года.
«Общие выводы нашей работы заключаются в том, что компоненты этого пути могут быть привлекательными противоопухолевыми мишенями, особенно при лимфомах», - говорит Куменис. «Действительно, фермент под названием PERK, киназа, которая, как мы обнаружили, играет центральную роль в UPR, уже является мишенью для нескольких групп в академических кругах и фармацевтических компаниях с помощью специфических ингибиторов».
Ген c-Myc, вызывающий рак, парадоксальным образом активирует как пролиферацию, так и гибель клеток. Когда клетка становится злокачественной, гибель, вызванная c-Myc, не происходит, что способствует образованию опухоли. «Важнейшей особенностью сверхэкспрессирующих c-Myc клеток является повышенная скорость синтеза белка, которая необходима для способности Myc вызывать рак», - говорит Том Каннингем, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Руджеро. «Опухолевые клетки Myc используют это аберрантное производство белков для блокирования апоптоза и активации UPR. Выживание этих раковых клеток зависит от индуцированного Myc увеличения количества белка. Поэтому нацеливание на синтез белка ниже онкогенной активности Myc может представлять собой многообещающее новое терапевтическое окно для лечения рака », - добавляет Руджеро.
